Vers une médecine personnalisée

Le 01 avril 2012 par Florence Martinache
PROTOTYPE DU SMART INCUBATOR SYSTEM DE BIOMÉRIEUX.
PROTOTYPE DU SMART INCUBATOR SYSTEM DE BIOMÉRIEUX.
©© bioMérieux

Les développements conjoints de la technique et de la médecine ont consacré une nouvelle ère du diagnostic. Désormais l'industrie pharmaceutique ne peut plus composer sans lui pour la mise au point de thérapies ciblées.

En 1998, Genentech (racheté depuis par Roche) lance un médicament contre le cancer du sein, l'Herceptin (trastuzumab), conjointement avec un test diagnostique « compagnon ». Le but : identifier les 15 à 20 % de patientes dont la tumeur surexprime le récepteur HER2, cible de l'Herceptin, et sur lesquelles le médicament pourra donc être efficace. En s'engouffrant ainsi dans le créneau de la médecine personnalisée, la société a ouvert la voie à une pratique tendant à se généraliser, notamment ces cinq dernières années.

Autrefois, examen des signes cliniques pour identifier la pathologie, le diagnostic revêt aujourd'hui un sens beaucoup plus large allant de l'identification de la maladie au pronostic, en passant par la stratification des patients, c'est-à-dire l'identification de ceux susceptibles de répondre favorablement au traitement ou au contraire de ceux qui pourraient mal y réagir. Deux petites révolutions expliquent cet état de faits. D'une part, l'émergence des thérapies ciblées, consistant à viser une voie fonctionnelle précise avec un anticorps monoclonal ou un inhibiteur de tyrosine kinase. D'autre part, l'emploi des techniques de la biologie moléculaire dans le domaine du diagnostic. « Ces techniques étaient et sont toujours utilisées de façon très courante pour les maladies infectieuses, c'est ce qui a fait démarrer la biologie moléculaire dans les années 1990 », explique Vincent Fert, directeur général et cofondateur d'Ipsogen, société « profiler » de cancers, dans le giron du groupe Qiagen depuis juillet 2011. « La deuxième vague est arrivée dans le domaine des cancers avec la découverte d'anomalies génétiques acquises, qui sont soit la cause, soit la résultante de la pathologie et qui permettent soit de préciser le diagnostic, soit de donner une information pronostique ou encore de suivre la réponse au cours des traitements », poursuit-il. Dans le cadre d'un traitement, les tests de diagnostic dit moléculaire permettent donc de prédire la réponse du patient au médicament ou encore de vérifier son efficacité. Les thérapies ciblant des patients présentant des anomalies spécifiques se sont particulièrement développées dans le domaine du cancer. Ainsi, 27 % des traitements contre le cancer approuvés entre 2000 et 2008 sont indiqués pour des patients présentant un biomarqueur génétique spécifique d'après la société de diagnostic MDxHealth (ex-OncoMethylome Sciences).

Ces deux développements parallèles, thérapies ciblées et diagnostic moléculaire, ont rapidement intéressé les agences de remboursement des soins qui y ont vu l'opportunité d'optimiser les frais médicaux, un test diagnostique ayant un coût négligeable par rapport à celui d'une thérapie cancéreuse. Elles ont alors exigé pour certains traitement qu'ils soient accompagnés d'un test permettant de stratifier les patients. « Le test et le médicament doivent obtenir tous les deux l'autorisation de mise sur le marché [un marquage CE en Europe pour les diagnostics in vitro].Ils sont présentés ensemble et dans l'approbation du médicament, une section mentionne le test. Pour prescrire le traitement, le médecin doit donc d'abord faire passer le test au patient », détaille Jan Groen, p-dg de MDxHealth. L'Iressa (gefitinib) d'AstraZeneca, médicament pour traiter le cancer du poumon, a ainsi fait les frais de cette nouvelle politique. Un premier dossier d'AMM déposé en 2003 pour une utilisation sur l'ensemble des patients concernés avait été retoqué par l'EMA (Agence européenne des médicaments). Après cette gifle, un second dossier d'AMM a été reçu favorablement pour l'utilisation de l'Iressa chez les patients présentant une mutation de la tyrosine kinase EGFR. D'autres cas ont suivi comme celui du Yervoy (ipilimumab) de Bristol-Myers Squibb, médicament contre le mélanome métastasé, dont l'Angleterre a refusé le remboursement. « Ces quelques exemples ont changé assez radicalement la plupart des programmes de développement des thérapies ciblées. Ce nouveau contexte est très favorable à l'industrie du diagnostic », constate Vincent Fert (Ipsogen).

Un secteur en plein essor

 

Une récente étude de PricewaterhouseCoopers (PwC) (« Diagnostics 2011 ») note ainsi un essor de l'attention portée au secteur du diagnostic in vitro via le rachat de firmes spécialisées par d'autres entités : fonds d'investissement, laboratoires cliniques ou de recherche mais aussi industrie pharmaceutique. Novartis a par exemple procédé au rachat de la société de diagnostic Genoptix en 2011. Et Roche s'est offert Ventana Medical Systems en 2008. « La moitié des revenus de Roche Pharma proviennent de traitements contre le cancer, et avoir de la biologie seule dans le cancer, ce n'est pas suffisant, Roche a donc racheté Ventana », justifie Frédéric Eberlé, responsable médical de Roche Diagnostics. « Pour les nouvelles thérapies ciblées, quand on connaît la cible et qu'on sait qu'il faut la rechercher, Roche Diagnostics conçoit un test et le développe aussi tôt que possible dans le processus et en parallèle du développement du médicament, le but étant d'arriver au remboursement de l'un et de l'autre en même temps », poursuit le docteur. Une stratégie que Roche doit à la nomination du Dr Severin Schwan à la tête du groupe en 2008. Chef de Roche Diagnostics jusqu'à cette promotion, le Dr Schwan a voulu que « tout médicament développé soit accompagné de biomarqueurs et de tests diagnostiques autant que faire se peut », d'après Frédéric Eberlé. Ainsi, Roche a actuellement une douzaine de molécules en phase III dont six avec tests compagnons. Quatre de ces molécules sont dans le domaine de l'oncologie et deux pour le traitement de l'hépatite.

Même s'il a probablement une longueur d'avance sur ses homologues, Roche n'est pas le seul à prendre cette direction. Vincent Fert (Ipsogen) observe en effet que « la grande majorité des pharmas qui ont des médicaments en développement avec des composés ciblant les anomalies de voie de signalisation, ont quasiment toutes un programme en parallèle pour évaluer des biomarqueurs et voir si un compagnon diagnostique est nécessaire ». Une tendance qui ne devrait pas se tarir d'après l'étude de PwC précédemment citée. Selon cette publication, l'une des sources majeures de fusions/acquisitions dans le secteur du diagnostic in vitro sera vraisemblablement les sociétés pharmaceutiques mettant en œuvre des programmes médicament-test diagnostique pour les thérapies ciblées. Pour cela, elles vont probablement envisager de plus en plus fréquemment d'internaliser des compétences pour la mise au point de diagnostics compagnons ou d'acquérir des parts dans des acteurs de niche du diagnostic in vitro.

Pour le moment, beaucoup s'adossent à des spécialistes comme MDxHealth. Merck Serono, par exemple, qui utilise l'un des tests de la société dans un essai sur le cancer du cerveau ou GSK qui travaille actuellement avec MDxHealth pour le développement d'un diagnostic compagnon pour un médicament contre le cancer du poumon. Eli Lilly collabore pour sa part avec Ipsogen pour la mise au point d'un diagnostic compagnon d'une molécule ciblant la tyrosine kinase JAK2 mutée, dans les syndromes myéloprolifératifs. Roche compte lui aussi des clients parmi ses concurrents. En janvier, Bayer et Pfizer ont tous deux fait appel à la branche diagnostic du groupe pour le développement de tests compagnons, une situation pas vraiment idéale pour les deux Big Pharma.

Les fameux kits de diagnostic in vitro sont des ensembles de réactifs assortis d'un mode opératoire. La mesure du biomarqueur recherché est effectuée à l'aide de techniques de laboratoire usuelles. « Actuellement, il y en a trois qui sont principalement utilisées, explique Frédéric Eberlé (Roche), la PCR, l'immu nohistochimie [utilisation d'anticorps pour situer une protéine dans des tissus] et l'hybridation in situ [utilisation d'une sonde fluorescente pour mettre en évidence un gène], et les techniques de séquençage et de biopuces sont utilisées par les laboratoires spécialisés ».

Beaucoup de sociétés utilisent des méthodes standard et non brevetées, comme la PCR quantitative. D'autres déposent un brevet sur une technologie spécifique. C'est le cas de MDxHealth dont tous les diagnostics reposent sur la technologie propriétaire MSP (Methylation-Specific-PCR). Cette technique consiste à amplifier par PCR uniquement les fragments d'ADN méthylés, ce qui nécessite une modification préalable de l'ADN avec du bisulfite de sodium. Une stratégie efficace puisque l'hyperméthylation de gènes est une anomalie extrêmement fréquente dans le cancer. « Basiquement, lorsqu'il s'agit de changements épigénétiques, notre technologie marche pour tous les cancers », indique ainsi Jan Groen.

D'une manière générale, les kits diagnostiques doivent pouvoir être traités par un laboratoire d'analyse quelconque, les technologies exotiques doivent donc rester au placard. Le plus souvent, ce ne sont donc pas les techniques qui sont brevetées, mais les biomarqueurs, non pas pour eux-mêmes, mais pour leur utilisation dans un cadre bien précis. Ipsogen possède ainsi une licence exclusive et mondiale sur l'exploitation de la mutation génétique acquise JAK2 pour le diagnostic et le suivi dans le syndrome myéloprolifératif. Seulement une licence car les brevets ne sont pas forcément pris par les sociétés de diagnostic, mais par des instituts de recherche qui identifient les biomarqueurs.

Parallèlement à cette tendance générale, le secteur compte des acteurs marginaux développant des approches très innovantes. La jeune société Enterome s'appuie sur une technologie de métagénomique bactérienne. Passant au crible le génome bactérien, elle y recherche des anomalies. « Au cours des dix dernières années, on s'est rendu compte que le microbiote intestinal a un rôle beaucoup plus important que d'assurer seulement la digestion », explique Rodolphe Clerval, Chief Business Officer chez Enterome. La société s'appuie sur les résultats du consortium européen MetaHit (Metagenomics of the Human Intestinal Tract) dirigé par Dusko Ehrlich, cofondateur d'Enterome. « MetaHit a montré que les profils d'abondance de gènes bactériens dans la flore intestinale pouvaient être corrélés à des pathologies », détaille Rodolphe Clerval. « L'outil de séquençage haut débit nous permet de voir des choses que personne n'a jamais vues auparavant ». Les principales pathologies-cibles d'Enterome sont la stéato-hépatite non alcoolique, le diabète de type 2, l'obésité et les maladies inflammatoires chroniques de l'intestin. Des champs qui viennent encore élargir le spectre des maladies couvertes par le diagnostic moléculaire et participer au glissement vers la médecine personnalisée.

L'AUTOMATISATION CROISSANTE DES LABORATOIRES DE MICROBIOLOGIE

« Aujourd'hui, 60 à 70 % des décisions médicales s'appuient sur des résultats de tests de diagnostic in vitro », d'après le Syndicat de l'industrie du diagnostic in vitro. Devant cette masse de travail, les laboratoires de microbiologie ont besoin d'optimiser leurs techniques d'analyse. Beaucoup d'étapes étant encore manuelles, l'automatisation se présente comme une solution de choix. En plus de réduire les coûts opérationnels - moins de personnel, « quand nous automatisons, nous accélérons le rendu de résultats et améliorons la prise en charge du patient », souligne Alain Pluquet, directeur de l'unité Innovation et Système de BioMérieux. L'industriel a donc développé des dispositifs pour automatiser tout ce qui peut l'être dans un laboratoire de microbiologie. Première cible : la boîte de Petri. Un incubateur muni d'un imageur permet par exemple d'obtenir des images à haute résolution de la boîte pendant sa culture. « En plus de la fonction biologique, on ajoute de nouvelles fonctionnalités, par exemple la visualisation en temps réel de la culture bactérienne, explique Alain Pluquet. On peut le faire soit sur des écrans dans le laboratoire, soit à distance via Internet ou sur des terminaux portables ». Pour cela, les boîtes passent les unes après les autres sous un système d'imagerie. Ce type de modernisation offre aussi l'avantage d'une traçabilité améliorée puisque les images numérisées peuvent être archivées. BioMérieux a également automatisé l'ensemencement des boîtes et étudie la possibilité de faire de l'automatic picking, c'est-à-dire concevoir un dispositif qui prélèvera automatiquement la meilleure colonie dans la boîte. Au final, l'organisation complète du laboratoire y passe. Le spécialiste du diagnostic observe par ailleurs une tendance sur le marché, « nos clients se regroupent, c'est en cours en France et déjà très développé en Allemagne et dans d'autres pays. Il y a donc une tendance à avoir des laboratoires de plus en plus gros et par conséquent de plus en plus automatisés », indique Alain Pluquet. Récemment Roche Diagnostics et bioMérieux ont ainsi été choisis par le réseau de laboratoires Oriade pour développer Oriapôle, un plateau technique d'envergure régionale capable de traiter 3 000 dossiers par jour.


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