Une technologie en plein essor dans la lutte contre le cancer

Le 01 avril 2017 par Raphaëlle Maruchitch
* Mots clés : 

En ciblant mieux les cellules qui nécessitent des traitements, les anticorps monoclonaux conjugués ou ADC ouvrent les espoirs dans le traitement de nombreux cancers. En recherche, le principal défi à relever reste la capacité à lier de façon stable l'anticorps et la molécule cytotoxique qui les composent.

Aux côtés des traitements conventionnels - chirurgie, radiothérapie et chimiothérapie - la lutte contre le cancer voit se développer de nouveaux arsenaux complémentaires, telles l'immunothérapie ou les thérapies ciblées. C'est à cette dernière catégorie qu'appartiennent les conjugués anticorps-médicaments, ou ADCs (Antibody-drug conjugates, voir encadré). Spécialiste en chimie médicinale, et plus précisément des ADCs, la chercheuse Marie-Claude Viaud-Massuard est arrivée en 1999 pour occuper un poste de professeur de chimie organique à l'UFR des sciences pharmaceutiques au sein de l'Université François Rabelais de Tours. Elle effectue sa recherche au sein de l'Unité mixte de recherche rattachée au CNRS et à l'Université de Tours (UMR 7292 GICC Equipe 4 « Innovation moléculaire et thérapeutique »). Le sujet principal de l'équipe, composée de chimistes organiciens, porte sur la synthèse de nouveaux hétérocycles, potentiels candidats-médicaments pertinents en oncologie et susceptibles d'être bioconjugués aux anticorps. L'équipe collabore, par exemple, avec les équipes de l'UMR 7292 équipe 1 « FRAME » et 3 « LNOx », qui travaillent respectivement sur les anticorps thérapeutiques et leurs réponses fonctionnelles et sur la niche leucémique et le métabolisme oxydatif.

Marie-Claude Viaud-Massuard avait le désir d'élargir ses horizons et ne s'est pas circonscrite au seul modèle de la recherche académique ; elle a en parallèle porté un projet de création d'entreprise. Le contexte y était alors plus que favorable, la région Centre-Val-de-Loire ayant largement misé sur le domaine des biomédicaments. En outre, il y avait le programme d'Investissements d'Avenir. « La région affiche une volonté politique dans le domaine, elle a effectivement mis des moyens pour développer le modèle des biomédicaments », rappelle Marie-Claude Viaud-Massuard. L'ensemble, doublé d'une étude de marché favorable à l'activité qu'elle envisage, la conduit à déposer, en 2015, un dossier de création d'entreprise à Bpifrance. À la fin de l'année, la société McSAF voit alors le jour (voir encadré). Elle se spécialise dans le couplage de biomédicaments (comme les ADCs), c'est-à-dire leur modification dans l'objectif de leur accrocher des molécules, tels des anticorps.

 

Un savoir-faire autour du couplage

 

Le couplage est une étape cruciale, comme l'explique Alain Beck, directeur Chimie analytique et Nouvelles entités biologiques chez Pierre Fabre (voir interview). « Pour l'heure, les deux ADCs ayant été approuvés par la Food and Drug Administration (FDA) font appel à des méthodes d'accroche différentes, via des acides aminés qui sont soit la cystéine, soit la lysine, détaille Marie-Claude Viaud-Massuard. Ces accroches conduisent à des ADC hétérogènes en termes de reproductibilité et de variabilité. Or la technologie que nous avons développée et que nous exploitons à travers McSAF permet de passer d'un modèle hétérogène à un modèle homogène. Notre stratégie d'innovation repose sur le modèle d'accroche qui relie les deux systèmes ainsi que sur la problématique. » Le site d'attachement est un paramètre qui peut être travaillé à la demande et ne se limite d'ailleurs pas à la cancérologie ; il permet des applications autres dans le domaine du bio-médicament. La chercheuse pointe qu'il s'agit d'une façon générale de méthodes extrêmement sensibles, où chaque paramètre compte. Marie-Claude Viaud-Massuard décrit : « En intra-cellulaire, les protéases vont reconnaître des empreintes moléculaires portées par le médicament et par cascade, la machinerie cellulaire va alors fragmenter l'ADC pour libérer la drogue active. Les possibilités sont nombreuses ; on pourrait, par exemple, imaginer une architecture de construction différente en fonction de la cible et de la pathologie envisagées ».

Le brevet de la technologie dorénavant utilisée par McSAF a été déposé en 2014 par Marie-Claude Viaud-Massuard et son collègue chercheur Nicolas Joubert, tous deux membres du LabEx MAbImprove fédérant 19 équipes de recherche dédiées à l'étude des anticorps thérapeutiques. Puis, la start-up a négocié une licence avec l'Université François Rabelais. McSAF est donc en mesure d'effectuer de la maturation de recherche pour réussir à céder ses produits à un industriel de la pharmacie, qui prendra le relais jusqu'à l'obtention d'un produit fini. « Bien que les finalités en termes d'innovation soient les mêmes entre milieu académique et industrie de la pharmacie, les approches sont différentes, analyse la chercheuse. » Elle insiste également sur l'importance de mener des projets en France, attirant par la même de jeunes chercheurs dans le domaine. « Les Suisses et les Américains ont une avance certaine dans le domaine des anticorps conjugués mais la France essaie de rattraper ce retard. Je pense qu'il y a encore des places à prendre ; il n'y a qu'à voir ce que réalisent les industriels comme Novasep, Pierre Fabre, Servier, Sanofi... » Les ADCs ne sont qu'à l'aube de leurs développements. Du côté de McSAF, il est encore trop tôt pour savoir si le succès sera au rendez-vous. Mais l'expérience se révèle jusqu'ici enrichissante. « C'est passionnant et très prenant, l'aventure mérite d'être vécue », juge Marie-Claude Viaud-Massuard.

LA JEUNE POUSSE MCSAF EN BREF

- Fin 2015 : date de création de la société de recherche sous contrat - Champs de compétence : Conception de nouveaux outils chimiques pour la bioconjugaison, synthèse à façon et optimisation de voies de synthèse sur molécules complexes ; modification chimique et optimisation de l'index thérapeutique ou diagnostique de biomolécules d'intérêt ; couplage sélectif pour l'obtention de bio-conjugués spécifiques - Équipe : 4 salariés, dont les co-fondateurs Marie-Claude Viaud-Massuard et Didier Massuard - Implantation : Tours

3 questions à Alain Beck, directeur chimie analytique, plateforme Nouvelles Entités biologiques à l'Institut de recherche Pierre Fabre« La production d'ADCs est un défi colossal »

Industrie Pharma : Pouvez-vous expliquer ce que sontles ADCs ? Alain Beck : Les ADCs sont constitués d'un cytotoxique et d'un anticorps monoclonal (mAb) reliés par un linker synthétique. L'anticorps a pour rôle de cibler la cellule cancéreuse et ainsi, d'y diriger l'action sélective du cytotoxique. Les ADC sont utilisés en thérapie ciblée, principalement en oncologie. Dans le futur, ils le seront en combinaison avec d'autres traitements innovants comme les immunothérapies. Pour produire des ADCs, il faut réunir des compétences multiples au sein d'un écosystème industriel : une installation qui soit capable de produire des cytotoxiques hautement actifs, obtenus par synthèse organique, qui requièrent un procédé de fabrication multi-étapes ; une autre pour la production d'anticorps recombinants ; puis, il faut réussir à conjuguer les deux tout en garantissant la sécurité des opérateurs ainsi que la qualité et la stérilité du produit pharmaceutique. L'étape particulièrement challengeante est celle de la bioconjugaison : bien que le concept ne soit pas nouveau, le couplage chimique d'une petite molécule organique - souvent hydrophobe - à un anticorps hydrophile n'est pas chose aisée. Obtenir une bonne stabilité du linker dans le sérum tout en permettant une libération du cytotoxique dans les tumeurs est également complexe. En outre, en termes d'efficacité tumorale, nous sommes encore limités. Il y a ainsi une intense recherche pour découvrir des nouveaux cytotoxiques et mettre au point de nouveaux linkers, notamment via des collaborations académiques ou avec des start-up. Depuis quand Pierre Fabre travaille-t-il à la mise au point d'ADCs ? A.B. : Nous possédons un Centre d'immunologie (CIPF) implanté à St-Julien-en-Genevois (Haute-Savoie), dédié aux biotechnologies. Depuis 1990, des immunostimulants, des candidats vaccins et des mAbs y sont produits et développés. Par ailleurs, Pierre Fabre est un acteur majeur dans le domaine des cytotoxiques depuis plus de 30 ans avec la mise sur le marché de Navelbine et Javlor. Il était donc tout naturel que l'intérêt du groupe se porte sur les ADCs, qui englobent les univers pharmaceutique et biopharmaceutique. Pierre Fabre est également membre fondateur de l'association Mabdesign, soutenue par Bpifrance et dont l'objectif est de développer la filière industrielle de l'immunothérapie dans l'Hexagone. Un congrès international dédié aux ADCs, AIS2017 (voir agenda), sera d'ailleurs co-organisé à Tours les 27 et 28 juin, exemple du dynamisme du secteur. Quelle expansion connaissent aujourd'hui ces composés ? A.B. : Le premier ADC commercialisé, en 2000, fut le Mylotarg (Pfizer). Cependant en 2010, il était retiré du marché américain. Depuis, deux autres ADC ont été approuvés par la FDA et l'EMA : Adcetris (Seattle Genetics et Takeda) depuis 2011 et Kadcyla (Roche) depuis 2013. À travers le monde, 65 sont en phase clinique en oncologie dont plus de 10 de 3e génération). Une AMM pour l'inotuzumab ozogamicin (Pfizer) est attendue pour août et cinq autres ADCs sont actuellement en développement clinique de phases II pivotale ou III.

Propos recueillis par Raphaëlle Maruchitch


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