Sécuriser chaque étape du process

Le 01 mai 2013 par Raphaëlle Maruchitch
LE SITE DE SAINT-AMAND-LES-EAUX, ENTIÈREMENT DÉDIÉ À LA PRODUCTION DE VACCINS, A ÉTÉ INAUGURÉ EN 2011.
LE SITE DE SAINT-AMAND-LES-EAUX, ENTIÈREMENT DÉDIÉ À LA PRODUCTION DE VACCINS, A ÉTÉ INAUGURÉ EN 2011.
©© GSK

Les injectables sont issus d'une production qui fait l'objet d'une attention de tous les instants. Selon les produits et le niveau d'automatisation, les problématiques diffèrent, mais les équipes n'ont de cesse de garantir la sécurité tout au long du process de fabrication.

La production d'injectables se déroule selon des étapes bien définies : la formulation, la filtration stérilisante, le remplissage aseptique, la lyophilisation (éventuelle), la stérilisation en autoclave pour les produits qui le supportent et enfin le conditionnement. Toutes ces étapes ont naturellement leurs spécificités techniques, mais là où la production d'injectables peut être séparée en deux catégories, c'est selon le procédé de stérilisation employé, explique Patrice Coumet, expert en pharmacie chez l'ingénieriste Technip Life Sciences. D'une part, il y a les injectables qui seront stérilisés dans le conditionnement primaire et d'autre part, ceux qui doivent être traités de façon aseptique après filtration stérilisante - c'est le cas notamment pour les vaccins. « Cela change la conception des ateliers », indique Patrice Coumet.

Pour les produits stérilisés après la phase de formulation, la ligne de production n'est donc pas stérile en amont. Un exemple typique d'une telle production réside dans le site de production de Pierre Fabre à Pau, dans l'Aquitaine, dédié à la fabrication d'injectables à forte valeur ajoutée. Le site est spécialisé dans le remplissage aseptique sous isolateurs de produits anticancéreux cytotoxiques ou biotechnologiques. Leur production annuelle est de l'ordre de 30 millions d'unités, avec une capacité maximale de production de 50 millions de doses. Deux pôles de production existent : l'un pour les produits anticancéreux, l'autre pour les molécules conventionnelles. « La spécificité sur Pau est la production destinée à la chimiothérapie, c'est-à-dire d'actifs qui sont cytotoxiques et classés CMR (cancérigène, mutagène, reprotoxique). Pour la formulation, les opérateurs de notre site sont donc protégés de façon physique pendant les manipulations, via des systèmes de boîtes à gants ou isolateurs. Leurs interventions sont également limitées. L'objectif est triple : protéger le produit, l'opérateur et l'environnement », explique Franck Pavan, responsable développement de la sous-traitance sur le site de Pau. Cette étape ne peut pas être automatisée, l'opérateur reste donc indispensable. En tous autres points, le schéma reste le même que dans le cas d'une production conventionnelle.

Pour stériliser une solution pharmaceutique, il va être possible de procéder de deux façons : « le faire au moyen d'un autoclave pour une stérilisation terminale ou grâce à une filtration sur membrane pour du remplissage aseptique. Cette filtration dite stérilisante intervient au moment du remplissage », rend compte Franck Pavan. Le produit est considéré comme stérile s'il a été filtré à 0,2 Œm sur membrane qualifiée sur ASTM F838-05. Pour ce faire, on utilise une technique de microfiltration frontale (barrière microporeuse). « Filtrer à 0,2 Œm n'est pas juste une étape, il faut auparavant avoir sélectionné avec soin le média filtrant, impliquant une phase d'essai pour déterminer la meilleure séquence préfiltre-membrane adaptée à l'application », explique Graeme Johnston, directeur des ventes Life Science/Fluid Process et Control au sein du groupe Parker Hannifin. Filtrer avec un seuil de rétention plus bas que 0,2 Œm est également envisageable, car « lorsque l'on s'adresse au domaine biopharmaceutique, avec les milieux de culture par exemple, les suspensions peuvent être chargées de mycoplasmes ou de bactéries déformables qui passent à travers les pores des filtres et dont il peut être nécessaire de se débarrasser », précise Graeme Johnston. Les filtres sont composés de membranes polymères, sélectionnées en fonction du produit filtré (solution alcoolique ou aqueuse).

Opter pour la filtration à usage unique

Un filtre, fabriqué pour retenir les particules ou les bactéries, va par définition au bout d'un moment se colmater et a donc une durée de vie limitée. Selon leurs méthodes de travail, les industriels vont utiliser un filtre pour un batch et le jeter après utilisation, afin de ne pas prendre le risque de contaminer le batch suivant ; d'autres vont nettoyer et stériliser en place leur filtre avant de l'utiliser de nouveau.

La nouvelle tendance est même maintenant d'utiliser un procédé complet à usage unique (poche, chemin fluidique et filtres à usage unique) pour éliminer là encore le risque d'une cross contamination, constate Graeme Johnston. « Ce que les clients recherchent, c'est de produire leur batch sans avoir un risque de colmatage au milieu de la production, d'où l'importance de la bonne sélection en amont ». Le procédé à usage unique usagé sera par la suite détruit. Comme dans beaucoup de secteurs de pointe, Graeme Johnston confirme en outre que « l'industrie pharmaceutique migre vers l'usage unique ».

Quant au remplissage, identique pour toutes les molécules sur le site de Pau, il s'effectue au rythme de 12 000 à 15 000 flacons produits à l'heure. Pour les molécules destinées à la chimiothérapie cependant, intervient une phase supplémentaire de décontamination externe des flacons.

De son côté, spécialisé dans la fabrication de vaccins, le site de Saint-Amand-les-Eaux de GSK Vaccines assure un grade A tout au long de sa production. Les produits nécessitent d'être stériles dès le départ et impliquent l'assurance de la stérilité tout au long de la production. Inauguré en 2011, le site de Saint-Amand-les-Eaux emploie plus de 600 personnes. Il fournit plus d'une centaine de pays à l'international et sa capacité de production est de 300 millions de doses par an. En 2013, la production de vaccins va doubler par rapport à 2012 et la production aseptique a déjà quadruplé par rapport à l'année précédente. Sur place, l'ensemble des manipulations de mélange sont réalisées en isolateurs de production. « Nous sommes la première usine du réseau GSK Vaccines à utiliser cette nouvelle technologie pour la formulation, précise Géraldine Vetterhoeffer, directrice du site. Habituellement, cette étape manuelle est réalisée sous flux laminaire ». En ce qui concerne les étapes qui sont automatisées, même topo : afin de respecter la continuité du grade A, la répartition aseptique se fait entièrement sous isolateur.

Que la production d'injectables soit réalisée sur des sites qui maintiennent la stérilité tout au long du procédé ou non, elle rassemble par ailleurs des étapes aux déroulés comparables. Pour concevoir les sites et les différentes étapes de production, les industriels peuvent faire appel à l'expertise d'ingénieristes. C'est dans ce cadre que Technip Life Sciences propose des solutions diverses, en fonction des besoins de ses clients. « Nous rencontrons deux types de clients : certains ont leurs propres forces d'ingénierie, ayant une bonne connaissance de leur process de production et sachant quelle technologie installer et d'autres ont besoin de support pour dimensionner les phases de process, choisir les technologies, mettre en œuvre ces process dans des unités de production au travers de différentes phases de projet », détaille Cécile Jolibois, directrice commerciale pour l'activité Life Sciences de Technip. Entre autres, les ingénieries ont la capacité d'apporter une vision globale sur le projet de leurs clients. « Le plus souvent, les clients connaissent bien leurs procédés et font alors appel à nous pour optimiser leur process et l'implanter dans les futures unités de production, explique Patrice Coumet. Souvent issues du milieu de la production, nos équipes savent prendre en compte les gestes du quotidien et se mettre aisément à la place des futurs utilisateurs, ce qui est un atout fondamental pour la conception des unités de production. » La plus-value de l'ingénieriste se trouve également dans le fait de se maintenir au courant des derniers développements, de réaliser une veille technologique et réglementaire, et de bénéficier des retours d'expérience, une fois les solutions mises en œuvre. Sans hésitation, pour les ingénieristes, l'étape la plus importante est celle de la conception. C'est en effet à cette étape que les décisions sont prises pour les technologies qui vont être mises en place. « A ce stade, les changements sont encore les plus faciles et les moins coûteux », expose Patrice Coumet. Les technologies vont être adaptées en respectant l'objectif de coût du client. Pas de place ici pour les compromis ; lorsque les coûts ne rentrent pas dans le budget des clients, le projet se trouve menacé. L'une des solutions peut alors être de se tourner vers la sous-traitance, comme c'est d'ailleurs le cas pour le site de Pierre Fabre à Pau, via la filiale du groupe Aquitaine Pharm International, spécialisé dans la prestation sur mesure et haute technologie dans le façonnage des injectables. « 90 % de notre chiffre d'affaires proviennent des produits que nous avons en sous-traitance », indique Franck Pavan (Pierre Fabre). De nombreux laboratoires pharmaceutiques internationaux ont confié à ce site certaines de leurs productions.

Parmi les étapes de la production, l'une d'entre elles se démarque du fait de son caractère facultatif : il s'agit de la lyophilisation. Elle intervient lorsque le produit, trop instable pour être conservé sous sa forme liquide, le nécessite. « C'est une étape extrêmement critique aussi bien dans la théorie que dans la pratique, juge Franck Pavan. Le procédé est complexe pour obtenir un produit sec et stable. » En effet, de légers changements de paramètres peuvent entraîner des modifications irréversibles du produit. En conséquence, la surveillance reste constante. Du côté de Saint-Amand-les-Eaux, la lyophilisation est là aussi automatisée. A titre indicatif, « sur nos lignes lyophilisées, un flacon va parcourir 60 mètres entre la machine à remplir et à lyophiliser, passant par une dizaine d'équipements différents », détaille Géraldine Vetterhoeffer.

Enfin, l'étape de conditionnement clôture le cycle de production d'injectables. « On rentre alors dans la customisation par client, par pays, avec tout ce que cela implique en termes de différences et de spécificités, au niveau du conditionnement secondaire (étiquettes, boîtes) », indique Géraldine Vetterhoeffer. Le travail est entièrement automatisé, sous le contrôle d'opérateurs, et s'effectue en zone propre, toujours dans le respect de la chaîne du froid. Autant de paramètres qui s'ajustent tout au long de la chaîne de production.

Le maintien de la chaîne du froid justement compte également parmi les paramètres incontournables. Et même lorsque certaines phases « sont obligatoirement pratiquées à température ambiante de la pièce » sur le site de Pau, explique Franck Pavan, cela est encadré pour qu'il n'y ait pas de rupture de la chaîne du froid, le temps que le produit passe à une température différente étant compté.

Globalement, indépendamment du niveau d'automatisation des étapes de la production ou du procédé de stérilisation employé, l'humain reste indispensable à chaque stade. Pour la directrice du site de Saint-Amand-les-Eaux, l'élément humain est même l'élément primordial lorsque l'on parle de la production d'injectables : « La clef est de faire travailler ensemble des équipes qui font partie de différents corps de métiers ; construire des équipes engagées et performantes contribue à chaque étape à la qualité de la production ».


L'ingénierie offre le choix entre les technologies les plus récentes

UNE AUTOMATISATION SOUS SURVEILLANCE HUMAINE

Toutes les étapes de la production d'injectables peuvent être plus ou moins automatisées. C'est majoritairement le cas à Saint-Amand-les-Eaux, notamment pour des questions de rentabilité. La phase de formulation reste la seule qui ne soit pas automatisée. « Nous travaillons avec des machines haute vitesse qui nous permettent de produire de grands volumes et c'est ce qui rend notre usine compétitive », assure Géraldine Vetterhoeffer. La question de l'automatisation se pose également au niveau des étapes de contrôle. Selon les BPF, lors du contrôle visuel, le produit final doit être pratiquement exempt de particules. « Nous avons plusieurs systèmes sur site, explique Franck Pavan (Pierre Fabre). En ce qui concerne les liquides, tout est complètement automatisé. Pour les produits lyophilisés, nous préférons utiliser des machines semi-automatiques car les machines automatiques, en plus de représenter des investissements extrêmement lourds, ne sont pas encore assez fiables. Il y a également des produits qui nécessitent un mirage 100 % manuel, du fait de certaines spécificités du produit (viscosité, volume... ). » D'une façon générale, il est primordial de maintenir l'œil humain comme système de détection, en plus des appareils à mirer.



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Article extrait d'Industrie Pharma Magazine

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