Quality by Design? La nouvelle philosophie

Le 01 juillet 2010 par GWÉNAËLLE DEBOUTTE
* Mots clés : 
Le Design Space peut être établi au croisement de plusieurs propriétés.
Le Design Space peut être établi au croisement de plusieurs propriétés.
©Source : FDA

ENQUÊTES   Plus systématique, plus formalisé. Avec l'introduction du Quality by Design, théorisé dans l'ICH Q8, le développement pharmaceutique évolue vers une meilleure connaissance des interactions entre produits et procédés de fabrication. Avec à la clé une plus grande flexibilité accordée par les autorités réglementaires.

Une petite révolution culturelle est en cours dans le développement pharmaceutique. Encouragées par les autorités réglementaires, les entreprises mettent en place, de plus en plus systématiquement, le Quality by Design, concept qui bouleverse la manière de travailler des équipes de R&D, des ingénieurs process et des services réglementaires. A la fois logique et complexe, le QbD se définit comme une approche systématique du développement d'un médicament, qui vise à mieux explorer les caractéristiques des molécules, à mieux connaître le procédé de fabrication en l'explorant aux limites et en identifiant les paramètres critiques. Avec une finalité : que la qualité ne soit plus assurée par l'atteinte d'une valeur cible, mais par une plage de valeur, dénommée Design Space, espace de conception dans lequel les paramètres de production peuvent varier sans altérer la qualité du produit final. Ainsi, « la démonstration d'une meilleure compréhension des sciences pharmaceutiques et de production peut créer la base d'une approche flexible de la réglementation. Ce degré de flexibilité est lié au niveau de connaissance scientifique fourni », explique en préambule l'ICH Q8, guideline tripartite rédigé en 2005 par l'ICH (1), qui réunit les autorités de régulation européenne, japonaise et américaine autour des aspects scientifiques et techniques de l'enregistrement d'un produit, et qui formalise le Quality by Design. Autrement dit, « le QbD peut s'apparenter à un accord gagnant / gagnant, explique Georges Daste, co-leader du projet décodage de la réglementation et de la mise en place du guide QbD chez Sanofi-Aventis. Si vous pouvez prouver que vous connaissez bien votre produit et vos process, parce que vous avez parfaitement défini votre Design Space et que vous pouvez le démontrer aux autorités de régulation, alors celles-ci, en contrepartie, vous laisseront une certaine flexibilité». En somme, tout changement de paramètre de procédé à l'intérieur de cet espace de design ne nécessitera pas de nouveau dossier réglementaire. Une marge de manœuvre qui était devenue nécessaire. Dans l'approche classique, le principe des trois lots de validation grave en effet dans le marbre et dès le départ les paramètres qualité, dont il est difficile de s'éloigner par la suite. Cependant, au cours de la durée de vie d'un produit, ses matières premières comme les fournisseurs peuvent évoluer, introduisant de petites variations, que le procédé de fabrication n'est, au fur et à mesure des évolutions, plus capable d'amortir. L'introduction du Design Space vient alors donner plus de flexibilité. Elle simplifie aussi les processus de changement d'échelle et de site de fabrication. « Cette nouvelle approche sous-entend que je suis capable de mieux comprendre mon procédé pour mieux le piloter plutôt que de le subir », résume Yann d'Aramon, Directeur des Opérations en Europe chez le fournisseur de logiciels Intercim. Par ailleurs, l'administration réglementaire a pris conscience du fait qu'un système de régulation trop rigide pouvait être un frein à l'introduction de systèmes innovants de fabrication. Et ce, dans un contexte de baisse des coûts et de baisse du rendement de la R&D où les investissements augmentent tandis que le nombre de molécules nouvellement enregistrées et celui des blockbusters diminuent drastiquement. L'articulation industrie-autorités de régulation se devait donc d'évoluer.

Aux côtés de la notion centrale de Design Space co-existe aussi un certain nombre de concepts qui doivent être respectés. Ainsi, le développement pharmaceutique effectué selon les règles du Quality by Design se doit de commencer par un QTPP (Quality Target Product Profile), en fait un résumé prospectif des caractéristiques qualité du futur médicament qui doivent être idéalement obtenues afin d'assurer la qualité désirée, en tenant compte de la sécurité et de l'efficacité de ce médicament. Il peut s'agir, comme le précise l'ICH Q8, de la voie d'administration, de tous les attributs affectant les caractéristiques cliniques et pharmacocinétiques (dissolution, performances biopharma- ceutiques... ) ou encore des critères qualité (stérilité, pureté, stabilité...). Vient ensuite la détermination des attributs critiques de qualité (CQA, Critical Quality Attribute) du médicament. Portant sur les principes actifs, les excipients et les produits intermédiaires, un CQA est une propriété ou caractéristique physique, chimique, biologique ou microbiologique qui doit se trouver dans une limite appropriée afin d'assurer la qualité désirée du produit. Pour une forme solide, il pourra s'agir des aspects qui affectent la pureté du produit, sa capacité de compression, sa stabilité. Pour des produits inhalables, des propriétés granulométriques ou encore de stérilité pour les produits parentéraux ou d'adhésivité pour les patchs transdermiques. Pour les produits intermédiaires s'ajoutent des propriétés comme la distribution de la taille des particules ou la densité apparente. Liant les caractéristiques du matériel et les paramètres process ayant potentiellement un impact sur les CQA du produit en développement, l'évaluation du risque (Risk Assessment) est ensuite l'étape cruciale de l'identification des paramètres critiques. C'est également à ce moment qu'intervient la définition du Design Space, avec la sélection des variables, la description des relations qui lient l'ensemble de ces variables ainsi que les relations entre l'échelle et l'équipement. Une fois toutes les interactions entre caractéristiques des composants et des paramètres de process parfaitement cernées, viennent les stratégies de contrôle, qui permettent de maîtriser précisément l'impact d'une variation à l'étape A du process sur l'étape B et assurer que tous les CQA sont sous contrôle. Enfin, le processus, dynamique, se poursuit pendant tout le cycle de vie du produit, permettant une amélioration continue de la qualité.

On le voit, l'ICH Q8 comporte donc de nombreuses terminologies, pas toujours faciles à assimiler par les équipes opérationnelles. Proactive en matière de mise en application du Quality by Design, la FDA a elle-même pris la mesure de cette difficulté et initié dès 2005 un programme pilote. Celui-ci avait pour but d'aider plusieurs compagnies à développer un produit sur la base du QbD et de partager les difficultés rencontrées. Au total, une douzaine d'applications de nouveau médicament (NDA) ont été acceptées. Ce travail a permis d'affiner le guideline, dont la version 2009 comprend un certain nombre de précisions et d'exemples.

Cette phase d'appropriation s'est poursuivie avec un groupe de travail dans les biotechnologies et le développement d'anticorps thérapeutiques monoclonaux. « Pour les produits biologiques, la mise en œuvre du Quality by Design s'avère plus délicate. Face à la complexité de ces systèmes, l'incertitude des modes d'action et la caractérisation analytique insuffisante de l'ensemble des composants font que la détermination des AQC nécessite un plus grand recours aux experts pour l'établissement des rationnels multidisciplinaires nécessaires à la prise en compte du risque au regard de l'efficacité et la sureté du produit », précise Bernard Elissondo, directeur scientifique d'Aktehom, cabinet de conseil pharmaceutique, qui aide à la mise en œuvre opérationnelle des concepts QbD.

Pour faciliter l'acquisition et la mise en œuvre de ces concepts, plusieurs éditeurs de logiciels sont également entrés sur ce terrain. C'est le cas de la société Intercim. « Avec ses six modules, notre suite Pertinence Suite permet de formaliser des règles de bonnes pratiques et des situations de risque et ainsi de mieux définir une stratégie de contrôle du procédé, explique Yann d'Aramon. A partir de l'analyse des données du lot en cours et de ces règles, le logiciel peut faire une analyse prédictive et anticiper les déviations (de performance ou de qualité). Elle peut alors alerter l'opérateur et proposer des réglages de paramètres de procédé au sein du Design Space. La mise en œuvre de cette proposition, basée sur les données historiques, sera décidée par l'équipe de production. Par ailleurs, pour les produits déjà déposés, notre logiciel peut aider à mieux comprendre l'historique de production et à interpréter les variations de la qualité d'un produit. Cette approche est en cours de déploiement chez Sanofi Pasteur pour les sites de trois sites de Sanofi-Aventis à Marcy-l'Etoile, Val de Reuil et Toronto ». Depuis deux à trois ans, le QbD a donc fait progressivement son chemin depuis les autorités de régulation vers les laboratoires. Ses avantages sont en effet légion. « Le QbD, à travers une connaissance plus approfondie des produits et procédés de fabrication, permet tout d'abord de réduire notablement le risque de non-conformité lors des tests de libération finale, ce qui représente déjà en soi un gain de temps et d'argent potentiellement important », énonce Marc Goeller, directeur associé sur le projet PAT chez Novartis Pharma.

Il permet aussi de travailler de manière plus confortable lors des étapes de transposition ou encore, apporte une certaine flexibilité réglementaire, puisque cette démarche émane de l'Europe, des États-Unis et du Japon. Partie prenante du programme pilote de la FDA, qui lui a permis de soumettre à l'enregistrement quatre produits (varenicline et maraviroc pour le programme petites molécules et figitumumab et bapineuzumab pour le pilote produits biologiques), le groupe Pfizer a par exemple intégré depuis plusieurs années les concepts du QbD : « beaucoup des outils de management du risque qualité décrits dans l'approche QbD sont maintenant utilisés en routine pour le développement de nouveaux produits, y compris pour les produits biologiques et le matériel. Nous avons aussi appliqué les principes du QbD à nos produits déjà sur le marché pour optimiser la production ».

 

Les industriels adoptent le QbD

 

Et l'entreprise est loin d'être la seule. Ainsi, Novo Nordisk a débuté la mise en place du QbD dès 2008 et développe désormais ses nouveaux produits selon ses principes. Tout comme d'autres laboratoires, à l'instar de Sanofi-Aventis ou MSD. Une intégration qui s'accompagne aussi d'un changement des habitudes. Ainsi, les études scientifiques doivent être davantage justifiées. « L'utilisation plus systématique des outils d'analyse du risque et une approche plus rationnelle du développement des produits sont une évolution importante », indique George Daste (Sanofi Aventis). Certains acteurs soulignent également la difficulté de passer d'un paradigme empirique à une approche prospective basée sur le risque. Pour autant, beaucoup s'aperçoivent aussi que les idées véhiculées par le QbD ne sont pas si nouvelles et qu'ils faisaient du QbD sans le savoir, un peu à la manière de Monsieur Jourdain. L'initiative ne fait alors que consolider des choses qui étaient déjà plus ou moins en place. « Notre division Équipement travaille depuis un certain nombre d'années sur des standards qui ressemblent beaucoup à ceux du QbD pour les nouveaux médicaments », corrobore Michael Schousboe, responsable senior Quality by Design Manager de Novo Nordisk.

Au niveau de l'ingénierie également, le QbD est un mélange de nouveauté et de continuité : « Le QbD intervient à deux niveaux dans l'ingénierie. Le premier réside dans l'installation d'instruments analytiques en ligne (PAT) qui vont permettre d'effectuer des mesures objectives en ligne, précise Jean-François Dulière, expert chez Technip dans l'Unité Business Sciences de la Vie, spécialisé dans les procédés et technologies pharmaceutiques. Ce sera, par exemple, une mesure proche infrarouge, une chromatographie, une CPG. Cette instrumentation en ligne permet de maîtriser l'Espace de Design qui a été défini lors du développement du produit ». Elle permet aussi de diminuer le nombre de tests en laboratoire, au profit de tests réalisés plus en amont, directement sur le process. Le QbD suppose en outre la mise en place d'automatismes qui vont permettre d'adapter les conséquences d'un changement à l'étape A sur l'étape B. « Par ailleurs, en ingénierie pure, le QbD rend aussi nécessaire la maîtrise du design, au moyen de revues de conception de process, d'implantation : s'assurer que la qualité sera atteinte grâce au design de l'unité, des équipements, de leur organisation, du piping. Mais ce travail est déjà réalisé depuis de nombreuses années dans le cadre de la démarche ISO 9001 », poursuit Jean-François Dulière. En revanche, la véritable nouveauté du QbD se situe sans contexte au niveau humain et organisationnel. Pour donner confiance aux autorités de régulation sur la maîtrise du procédé et bénéficier de la flexibilité réglementaire qu'offre le Design Space, les entreprises pharmaceutiques doivent désormais miser sur la transparence et la communication envers les autorités. Ce qui n'était pas forcément le cas jusqu'à présent. Au sein même des usines, le QbD implique également une réorganisation totale, afin de mettre en relation forte des services qui ne collaboraient pas étroitement auparavant, à savoir les équipes de R&D, de l'analytique, les ingénieristes, les services réglementaires et administratifs.

Mais au final, est-ce alors plus aisé pour les grands ou pour les petits laboratoires de mettre en place le QbD ? La question est loin d'être tranchée. Pour certains, les ressources humaines et financières seraient à l'avantage des grands groupes, qui peuvent davantage disposer d'équipes pluridisciplinaires et de moyens techniques. Pour d'autres au contraire, le facteur humain l'emporte et la taille et l'inertie des gros laboratoires joueraient en leur défaveur. Quoi qu'il en soit, bien que la mise en place du QbD mobilise du temps et de l'énergie, il y a fort à parier qu'il deviendra la norme d'ici quelques années seulement. C'est aussi une question de compétitivité.

 

 

Il y a fort à parier qu'il deviendra la norme d'ici quelques années seulement.

 

LE QbD AU COEUR D'UN DISPOSITIF COMPLET SUR LA QUALITÉ

L'ICH Q8, formalisant le Quality by Design, fait en réalité partie d'un ensemble de guidelines portant sur le management du risque qualité dans l'industrie pharmaceutique, comprenant également l'ICH Q9 (Quality Risk Management) et l'ICH Q10 sur les systèmes de gestion de la qualité. Basé sur la norme ISO 9001 version 2000, ce dernier décrit un modèle de système de gestion de la qualité devant être mis en place tout au long du cycle de vie d'un produit (principe actif ou médicament, nouveau ou ancien, de nature chimique ou biologique). Avec l'application systématique des Q8, Q9, Q10, l'objectif des autorités de santé étant de parvenir « à une production pharmaceutique efficace au maximum, flexible pouvant produir des produits de qualité, sans surveillance réglementaire excessive ».


Réagir à cet article
imprimer Ajouter à vos favoris envoyer à un ami Ajouter à mes favoris Delicious Partager cet article avec mon réseau profesionnel sur Viadeo linkedin Partager cette page sous Twitter S'abonner au flux RSS de Pharma
A la une sur Pharma

Effectuer une recherche

Article extrait d'Industrie Pharma Magazine

Le 1er magazine de la chimie fine et du process pharmaceutique

 Contactez la rédaction
 Abonnez-vous


A suivre dans l'actualité

Vaccins
Traçabilité
Stratégie
Réglementaires

Sites du groupe

Usine Nouvelle Portail de l'industrie L'Echo Touristique Argus de l'Assurance

Les cookies assurent le bon fonctionnnement de nos sites et services. En utilisant ces derniers, vous acceptez l’utilisation des cookies.

OK

En savoir plus
 Publicité  Pour nous contacter  Mentions légales  RSS