Pharmacovigilance : Mieux sensibiliser tous les acteurs

Le 01 mars 2014 par Aurélie Dureuil
* Mots clés : 

Agence du médicament, industriels, membres du corps médical, patients... La pharmacovigilance est devenue l'affaire de tous. L'actualité mais aussi les évolutions réglementaires ont abouti à une meilleure remontée de l'information et à la mise en place plus fréquente de suivi post-AMM.

Quand on parle de Pharmacovigilance, difficile de ne pas penser à l'Affaire du Mediator qui a marqué les esprits, ces dernières années. Depuis, chaque année voit son « scandale » de pharmacovigilance éclore pour ensuite s'apaiser. Citons notamment les cas des pilules de 3e et 4e générations, qui ont été réévaluées au niveau européen en 2013. Ces différentes affaires ont eu plusieurs impacts sur le secteur de la santé, aussi bien du côté des industriels et des agences de régulation que du côté des patients et du personnel de santé. De l'Affaire du Mediator ont découlé la fin de l'Afssaps (Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé) au profit de la création de l'ANSM (Agence nationale de la sécurité du médicament), une loi sur la sécurité sanitaire du médicament, etc. Et en matière de vigilance, Marisol Touraine, ministre des Affaires sociales et de la Santé, ne veut pas s'arrêter là. Lors de ses vœux à la presse en janvier, elle a rappelé que l'actualité « oblige à s'interroger sur la manière de gérer de façon efficace les crises sanitaires. Cela exige une grande réactivité. En 2014, je m'engagerai à construire un système de vigilance plus fiable ». Si des changements sont à attendre en 2014, les acteurs du secteur constatent déjà une amélioration de la remontée des informations sur les médicaments. La pharmacovigilance concerne les médicaments sur le marché. « L'évaluation d'une spécialité pharmaceutique se base sur l'appréciation d'un rapport bénéfice/ risque établi à un moment donné (moment de l'évaluation), compte tenu des connaissances scientifiques disponibles tant sur le produit concerné que sur sa substance active ou encore sur la pathologie pour laquelle son indication est revendiquée. Aussi, dans la mesure où cette balance entre les bénéfices et les risques est favorable, l'AMM du produit peut-elle être délivrée », souligne la direction des Affaires juridiques et réglementaires de l'ANSM. Pourtant, une fois l'AMM délivrée, le médicament n'est pas laissé sans surveillance.

 

Un recueil d'informations en vie réelle

 

C'est là que le système de pharmacovigilance entre en jeu. Il vise à recueillir les informations sur le médicament en vie réelle, via des notifications spontanées d'effets secondaires mais aussi la mise en place de plans de gestion des risques. « Ce rapport bénéfice/ risque n'est pas figé et est réévalué lorsque de nouvelles données tant sur les bénéfices que sur de nouveaux risques sont disponibles. En effet, dès lors que l'évaluation des effets thérapeutiques positifs du médicament au regard des risques pour la santé du patient ou pour la santé publique liés à sa qualité, à sa sécurité ou à son efficacité n'est plus considérée comme favorable dans les conditions normales d'emploi, l'AMM du produit peut être modifiée, suspendue ou retirée et ce, à tout moment, au niveau national par l'ANSM lorsque le médicament n'est commercialisé qu'en France et bénéficie d'une AMM nationale, au niveau européen pour les autres (dès qu'un produit est autorisé dans plus d'un État membre) », précise l'ANSM. Tout le monde se souvient du médicament anti-obésité Acomplia (rimonabant) de Sanofi retiré du marché en 2008, deux ans après son autorisation dans l'Union européenne. En cause, l'apparition de troubles psychiatriques qui avaient fait basculer le rapport bénéfices/risques. De même, Patrick Maison, directeur de la surveillance à l'ANSM, cite l'exemple du tétrazépam. Ce décontractant musculaire commercialisé en France entre 1969 et juin 2012 est définitivement interdit en France depuis l'été 2013. « Pour les nouveaux produits comme pour les anciens, il peut y avoir une remise en cause du rapport bénéfice/risque. Pour le tétrazépam, la France a porté la réévaluation au niveau européen », détaille-t-il.

 

Un système de déclaration spontanée

 

Pour assurer ce suivi des effets secondaires, le système de santé s'appuie sur des notifications spontanées par les différents acteurs. Ainsi, un patient constatant un effet négatif peut le signaler à son médecin ou son pharmacien qui fera remonter l'information auprès de centres régionaux de pharmacovigilance. De même, cette information peut provenir des visiteurs médicaux des laboratoires pharmaceutiques. « La loi du 29 décembre 2011 relative au renforcement de la sécurité sanitaire du médicament et des produits de santé et le décret du 8 novembre 2012 relatif au renforcement des dispositions en matière de sécurité des médicaments à usage humain soumis à autorisation de mise sur le marché et à la pharmacovigilance sont ainsi venus renforcer le système national de pharmacovigilance. Plus précisément, le cercle des notificateurs (professionnels de santé, patients, association de patients) a été élargi et assorti d'un système de protection des lanceurs d'alerte. Le champ des informations déclarées a également été élargi afin que tous les effets indésirables graves et non graves soient déclarés », indique la direction des Affaires juridiques et réglementaires de l'ANSM. Cette information sera alors transmise à l'ANSM et au laboratoire producteur du médicament concerné.

L'actualité récente et les actions mises en œuvre semblent avoir conduit à une amélioration de ces signalements. Patrick Maison, directeur de la surveillance à l'ANSM note « une forte sensibilité globale ». Il souligne ainsi une augmentation de 20 % des notifications en un an. Ces notifications spontanées sont réalisées par le personnel médical mais aussi les pharmacies d'officine et les patients. « Nous avions ressenti une forte demande et avons donc mis en œuvre des actions pour simplifier et faire connaître la publication des effets indésirables en novembre 2013. Ces derniers mois, nous avons constaté un doublement de la notification par les patients, ce qui montre que nos actions répondaient à un besoin », indique-t-il.

Et, les actions engagées en matière de pharmacovigilance par l'ANSM ne reposent pas seulement sur des signalements liés à l'utilisation des médicaments. Une surveillance particulière d'un médicament récemment mis sur le marché peut être motivée par une décision rendue par l'agence du médicament d'un autre pays. Un médicament ayant reçu une AMM européenne mais obtenu un refus aux États-Unis, au Canada ou au Japon peut se voir mis sous surveillance au niveau européen, comme le confirme Patrick Maison.

Une fois cette information collectée, vient la phase d'analyse. « Nous devons consolider cette remontée de l'information spontanée et avoir des experts sur des sujets spécifiques qui nous transmettent les cas marquants. Nous avons également des échanges avec d'autres agences internationales et nous avons une veille à l'aide de bases de données, publications scientifiques, alertes sur la base de données européennes, etc. », détaille Patrick Maison. L'Agence détermine alors les actions à mettre en œuvre. « Cela peut consister dans la réalisation d'études pour quantifier le risque, pour évaluer le risque. Nous pouvons demander aux laboratoires pharmaceutiques de les réaliser ou les faire en interne au sein de notre pôle de pharmaco-épidémiologie », indique Patrick Maison. Du côté des industriels de la pharmacie, le directeur de la surveillance constate également une plus grande sensibilité sur la pharmacovigilance. « Globalement, nous avons l'impression d'une volonté de participer et d'échanger. Des comités d'interface ont été mis en place pour ces échanges et ils ont du succès », détaille Patrick Maison.

 

Mise en place du plan de gestion du risque

 

Outre, ces actions de surveillance qui interviennent tout au long de la vie d'un médicament, l'ANSM peut définir dès la délivrance de l'AMM un plan de gestion du risque. « De nouveaux pouvoirs ont été dévolus à l'ANSM, laquelle peut désormais imposer tant lors de l'octroi de l'AMM que postérieurement à celle-ci la réalisation d'études de sécurité ou d'efficacité », indique la direction des Affaires juridiques et réglementaires de l'ANSM. « Sur les nouveaux produits, il est devenu fréquent de mettre en place des mesures de minimisation du risque. Le plan de gestion du risque en fait partie », précise Patrick Maison (ANSM). Les médicaments venant d'obtenir une AMM ont fait l'objet de plusieurs études et essais cliniques, ce qui peut s'avérer insuffisant pour détecter tous les effets indésirables. « De plus en plus, au moment d'enregistrer un produit, l'ANSM demande un plan de gestion du risque pour certains produits spécifiques et commence également à recommander un suivi en « vie réelle ». En effet, dans le cadre d'un essai clinique, les patients sont sélectionnés, le médicament est dispensé dans des conditions très précises, etc. L'idée est de démontrer ce qu'apporte le médicament en vie réelle : avec un patient lambda, un peu moins d'observance, un peu moins de rendez-vous avec un médecin, etc. », détaille Patrick Biecheler, associé, responsable du centre de compétences Industrie pharmaceutique et santé du cabinet Roland Berger. Et dans le cadre de plans de gestion du risque, le consultant voit un élément de différenciation pour les laboratoires. « Jusqu'à il y a peu, la pharmacovigilance faisait partie des obligations de l'entreprise, il s'agissait de quelque chose de « subi ». Aujourd'hui, l'industrie pharmaceutique réfléchit à apporter plus de services aux patients. La pharmacovigilance est ainsi vue comme un élément stratégique permettant d'apporter une meilleure réponse en vie réelle. Sanofi affiche notamment sa réflexion sur ce thème. Finalement, une obligation réglementaire pourrait devenir un élément de différenciation », estime Patrick Biecheler. L'actualité récente a sensibilisé tous les acteurs de la chaîne du médicament à la pharmacovigilance. Les industriels pourraient maintenant s'emparer de cette contrainte réglementaire pour en faire une force de différenciation.

DÉFINITION DE LA PHARMACOVIGILANCE

Un processus de suivi des effets indésirables des médicaments est mis en œuvre au niveau européen ainsi qu'au niveau national, dans le cadre du système national de pharmacovigilance. En effet, la pharmacovigilance (définie à l'article L.5121-22 du Code de la Santé publique) a pour objet la surveillance, l'évaluation, la prévention et la gestion du risque d'effets indésirables résultant de l'utilisation des médicaments. Source : ANSM

LA HAS, CLIENTE DES INFORMATIONS DE PHARMACOVIGILANCE

Si la Haute autorité de santé n'intervient pas sur le sujet de la pharmacovigilance, elle utilise les données recueillies par l'ANSM pour la réévaluation du remboursement des médicaments. « Notre mission en matière de médicament est de définir si oui ou non la collectivité doit le rembourser. Dans le cas d'un nouveau produit, l'AMM est délivrée par l'ANSM et le fabricant fait un dossier chez nous pour le remboursement. Nous sommes informés si un plan de gestion du risque a été mis en place », détaille Jean-Patrick Sales, directeur délégué de la HAS et directeur de la direction de l'évaluation médicale, économique et de santé publique de la HAS. De même, tous les cinq ans, les médicaments sont soumis à une réévaluation de leur remboursement. « Au moment de la réévaluation, l'ANSM est représentée à la commission et amène des informations de pharmacovigilance s'il y en a eu », souligne Jean-Patrick Sales. Des données qui entrent dans la décision de la HAS. « Nous intégrons les signaux de pharmacovigilance. Cela peut permettre d'affiner les conditions de prescription, si on a identifié une population à risque. Si la Commission estime que le médicament est moins utile que les autres dans la même indication, elle peut proposer qu'il soit déremboursé », conclut Jean-Patrick Sales.

TÉMOIGNAGELe LFB mobilisé pour le suivi de ses médicaments

Jean-Noël Colin, directeur des affaires pharmaceutiques, et Sophie Monrepos, responsable pharmacovigilance de LFB, détaillent l'organisation du laboratoire français. Industrie Pharma : Comment êtes-vous organisé au LFB pour la gestion de la Pharmacovigilance ? Sophie Monrepos : Nous avons une dizaine de personnes qui s'occupent de la surveillance de la vingtaine de médicaments commercialisés. L'analyse des notifications spontanées représente une grande partie de notre activité. Jean-Noël Colin : Nos médicaments sont à 98 % délivrés à l'hôpital, ce qui facilite un peu la remontée de l'information par le personnel hospitalier. Mais même dans ce cadre, il y a une sous-déclaration. Entre 25 et 30 % des notifications proviennent des visiteurs médicaux qui sont, comme l'ensemble du personnel du LFB, à l'affût des effets indésirables. Nous leur demandons de savoir reconnaître et transmettre ces éléments. Nous avons intensifié cette formation depuis 5 ans. S.M. : La plupart de nos médicaments sont mis sur le marché pour des pathologies graves et souvent rares. Les essais cliniques sont donc menés sur des populations restreintes. Et lors de la commercialisation, nous ne connaissons pas la fréquence réelle des effets indésirables. Lors d'une demande d'AMM, nous discutons avec les autorités sur ce que nous devons et pouvons mettre en place pour le suivi. Il s'agit en général d'un suivi encadré du médicament en vie réelle. Quels sont les impacts de l'évolution de la réglementation ? S.M. : La pharmacovigilance est une obligation réglementaire. Le laboratoire doit collecter les effets indésirables, les analyser et les déclarer aux autorités compétentes. Le changement de réglementation apporte pour l'instant peu de modifications pour nos produits pour ce qui concerne la notification spontanée. Avant, seuls les effets indésirables graves et/ou inattendus devaient être signalés par les professionnels de santé pour la plupart des médicaments. Aujourd'hui, tous les effets indésirables sont concernés. Pour nos médicaments, cette obligation existait déjà. J.-N. C. : Pour les obligations de déclaration, la réglementation générale a rattrapé la réglementation particulière aux médicaments dérivés du sang. Mais cette sensibilisation générale a eu un effet sur les signalements reçus par le LFB. Avec un nombre de médicaments stable, et la même réglementation, nous avons vu le nombre de déclarations augmenter. Pour ce qui est de l'impact sur l'évaluation centralisée des profils de tolérance de nos médicaments, nous n'avons pas encore de recul suffisant. Comment agissez-vous quand vous recevez une notification d'effets indésirables ? S.M. : Notre rôle est de recueillir le plus d'informations possible sur l'observation. Nous réalisons une « enquête » pour savoir si notre médicament a pu participer à la survenue de cet effet indésirable, un peu, beaucoup, pas du tout. Nous prenons en compte le mécanisme d'action du médicament, la pathologie traitée, les antécédents du patient, les autres médicaments pris par le patient et toutes les autres causes possibles pour l'effet indésirable observé. J.-N. C. : Comme il s'agit de maladies rares et de pathologies lourdes, la détection du signal est difficile. Il n'est pas évident de faire le tri entre ce qui est dû à la pathologie et au produit. Propos recueillis par Aurélie Dureuil


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