Mirage : Les industriels maîtrisent toutes les solutions techniques existantes

Le 01 avril 2016 par Raphaëlle Maruchitch
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L'inspection visuelle des formes liquides et autres lyophilisats est obligatoire, mais peu encadrée. Aussi, au fil de leur expérience, les industriels de la pharmacie ont développé une véritable expertise pour combler ce manque. Elle passe par des solutions de mirage manuel, semi-automatique ou automatique. Trois possibilités savamment étudiées et utilisées.

Si l'ensemble de la production de médicaments répond aux bonnes pratiques de fabrication (BPF), la production d'injectables reste, de par leur finalité, particulièrement contrôlée. En particulier, lorsque les seringues sont remplies, il faut vérifier que le contenu des produits est conforme aux attentes de production : qu'il n'y a pas de traces de particules endogènes anormales comme du verre, que la couleur est la bonne, etc. Cette étape a pour objectif de s'assurer la bonne qualité des produits au niveau macroscopique. Il s'agit de l'inspection visuelle, également appelée mirage (voir encadré). C'est une inspection obligatoire, bien que faiblement encadrée. Les industriels n'ont donc eu d'autre choix que de s'approprier la mise en place du mirage sur leurs chaînes de production. Comme en témoigne Philippe Grel qui a longtemps travaillé sur le sujet du mirage, notamment au sein de groupes de travail à la Société française des sciences et techniques pharmaceutiques (SFSTP). Aujourd'hui directeur de production chez Biovac, spécialisé dans les vaccins en santé animale, il rappelle que « la réglementation impose que 100 % des unités soient mirées ». Or « en termes de réglementation, il existe des paramètres qui correspondent à une activité de mirage de contrôle, mais aucun texte réglementaire n'encadre encore aujourd'hui le mirage de type industriel, poursuit-il. Les industriels sont donc partis de cette pratique de laboratoire contrôle qualité et l'ont extrapolée à leur pratique. » Par ailleurs, les retours d'inspection, comme souvent, ont « mis le doigt sur les points qui pouvaient être améliorés, notamment dans la constitution des défauthèques et la formation du personnel », note Éric Levacher, directeur technique à l'Institut des métiers et des technologies pour les industries pharmaceutiques et cosmétiques (groupe IMT). Même retour d'expérience sur le site de Marcy-l'Étoile de Sanofi Pasteur (Rhône). François de Tricaud, qui dirige l'unité de production, du remplissage au conditionnement en passant, bien sûr, par le mirage, relève que « les inspecteurs présentent de la curiosité pour comprendre notre façon de procéder, avoir nos retours, connaître nos critères d'évaluation pour le mirage. Cela leur permet aussi de se constituer un référentiel par rapport aux autres industriels et de construire une expertise sur le sujet. » Éric Levacher estime pour sa part que « cela fait cinq ans environ que le mirage est parmi les préoccupations majeures de la profession, en particulier à cause des disparités réglementaires internationales ».

Cet état de fait a entraîné la création de groupes de travail (GT) sur la thématique du mirage à la SFSTP, afin d'aboutir à un process plus cadré. « Nous avons réalisé ce travail de 2011 à 2013 », indique Éric Levacher, qui a coordonné avec Philippe Grel le GT sur le mirage manuel et semi-automatique. Afin que l'expertise soit complète, un autre GT a été conduit sur la thématique du mirage automatique. Deux sessions d'étude ont présenté les résultats des travaux. « Nous souhaitions réaliser un état des lieux le plus exhaustif possible pour partager les expériences et les différentes approches industrielles en fonction des marchés auxquels nous nous adressons, pour essayer d'envisager des solutions globales », détaille Éric Levacher. Sachant que le mirage ne peut « garantir une efficacité à 100 % - l'approche reste probabiliste », prévient Éric Levacher.

Comment se fait le choix entre une solution manuelle ou semi-automatique et une solution automatique ? « Il y a principalement deux paramètres à prendre en compte : la productivité et la spécificité du produit (contenu, aspect) que l'on va mirer, résume Philippe Grel. Certains volumes de contenants ne peuvent pas être mirés de façon automatique. Alors qu'en manuel, sur le papier, tout est possible. »

 

Le mirage manuel a ses limites

 

Offrant la capacité de s'adapter à toutes les situations grâce à sa souplesse, le mirage manuel a aussi des limites. Elles sont principalement matérialisées par « la baisse de la concentration et la fatigabilité », rapporte Éric Levacher. « La reproductibilité dans le temps est l'essentielle problématique. Une personne qui mire en début de semaine ou en fin de semaine n'a pas la même attention », indique Stéphanie Buton, spécialiste mirage chez Assystem. La société d'ingénierie propose une expertise sur le mirage allant de la production à la maintenance, en passant par la qualité et l'amélioration continue, notamment pour les industriels de la pharmacie. Stéphanie Buton a, pour sa part, qualifié environ une vingtaine de mireuses automatiques et une quinzaine de mireuses semi-automatiques sur des sites de tailles très variées, dans les domaines de la pharmacie et du dispositif médical. En mirage manuel, les voies d'amélioration consistent essentiellement à jouer au niveau environnemental. « L'un de nos clients joue sur l'intensité de la lumière et la musique », relate Stéphanie Buton. « Pour que les opérateurs puissent se concentrer au maximum sur cette opération, lorsque cela est possible, il est idéal d'y dédier une zone », indique, quant à lui, Éric Levacher. L'une des clefs repose également sur la formation du personnel, sur laquelle les entreprises sont particulièrement vigilantes. « Nous avons des visites médicales poussées sur l'acuité visuelle ; chaque personne repasse chaque année toutes ses habilitations », nous apprend François de Tricaud. Mais s'il y a un domaine avec lequel l'humain ne peut pas rivaliser avec l'automatique, c'est celui de la cadence. Or c'est une donnée précieuse lorsque les capacités de production sont conséquentes. Lentement mais sûrement, les industriels migrent vers l'automatique.

« Les industriels pensent naturellement au retour sur investissement, lorsqu'ils s'équipent de mireuses automatiques. Ce sont des machines coûteuses, autour d'un million à un million et demi d'euros, mais qui permettent d'atteindre des cadences de 24 000 à 36 000 flacons par heure contre 500 à 600 flacons par heure pour un opérateur, détaille Stéphanie Buton. En outre, les mireuses automatiques ne se fatiguent pas et peuvent tourner en 3x8 ou en 5x8. » Assystem constate une hausse de ses demandes clients pour passer sur de l'automatique ; d'ailleurs, ses fournisseurs ont pour la plupart doublé leur capacité de production. L'automatique a évolué de façon continue dans le temps, en parallèle de l'amélioration technologique des caméras, capables de fournir une quantité d'images par seconde de plus en plus grande. Les éclairages néons ou halogènes ont laissé place aux LED, qui produisent une lumière plus stable. Des avancées ont également été apportées concernant le contrôle d'intégrité. « Il s'agit de compléments de technologies qui peuvent venir se greffer au niveau du mirage, note François de Tricaud. À nous de définir jusqu'où nous voulons aller dans notre maîtrise du process. » Stéphanie Buton renchérit : « Les caméras ont des limites techniques par rapport à la détection des défauts ; d'autres technologies comme le contrôle par rayon X, le contrôle proche infrarouge (NIR), les contrôles tridimensionnels ou thermiques sont donc à l'étude ».

 

Une question d'équilibre

 

L'inspection visuelle automatique n'est pas toujours aisée à mettre en place. « Certaines personnes ne se sentent pas à l'aise sur du mirage automatique, sur la supervision du procédé ou la validation de la conformité par exemple », rapporte Stéphanie Buton. Éric Levacher (groupe IMT) complète : « La gestion de cet outil peut s'avérer lourde et complexe. » En particulier, le réglage est une étape sensible et « fastidieuse », comme la qualifie Philippe Grel (Biovac), qui doit être menée au cas par cas. « L'objectif du réglage est de trouver un équilibre entre le qualitatif et le productif, explique Stéphanie Buton. Au départ, la défauthèque n'a réussi qu'à capter une certaine proportion de la variabilité du process de production, des ajustements sont donc à apporter pendant les premiers mois de mise en production de l'équipement. » La qualification initiale de la défauthèque doit être gérée avec soin. « Il faut qualifier et valider l'équipement a minima sur les défauts critiques et majeurs enregistrés et réaliser une analyse de criticité, détaille Éric Levacher. Si le contrôle est pointu, on peut s'attendre à beaucoup de rejets. À l'inverse, si le cadre est moins exigeant, la machine peut laisser passer un produit non-conforme. » Les paramètres sont à ajuster en fonction de la nature du produit. « Certains peuvent en effet être plus difficiles à mirer que d'autres, par exemple s'il existe un peu d'opacité dans la solution », nous apprend François de Tricaud. Les formes lyophilisées, par essence, sont les plus difficiles à inspecter, bien que le mirage puisse toujours être réalisé de façon automatique. Il existe d'ailleurs des machines hybrides capables de travailler sur les deux technologies - flacons contenant des liquides ou des lyophilisats. Le site de Marcy-l'Étoile est une illustration de la mise en pratique des trois catégories de mirage. « La grande majorité de nos flacons et seringues est mirée en automatique », détaille le directeur de l'unité de production. Les vaccins contre 11 maladies produits sur le site, notamment exportés à l'international, sont tributaires des demandes réglementaires de chaque pays. « Par exemple, le Japon requiert au moins une étape de mirage à l'oeil humain : nous avons choisi de faire précéder un mirage automatique au mirage semi-automatique », précise François de Tricaud. Même si la tendance vers l'automatique est indéniable, le caractère indispensable de l'oeil humain semble persister.

Il n'en reste pas moins que les entreprises sont d'une façon générale de plus en plus challengées sur le sujet du mirage, selon Philippe Grel (Biovac). Mais quand bien même l'avenir verrait la création d'une réglementation dédiée au mirage en conditions industrielles, elle pourrait largement s'inspirer des solutions qui ont été mises en place dans le secteur du médicament.

 

« Même si la tendance vers l'automatique est indéniable, le caractère indispensable de l'oeil persiste. »

 

TROIS CATÉGORIES DE MIRAGE, DEUX GRANDS TYPES

Le mirage, ou inspection visuelle, consiste en l'évaluation de la qualité d'une solution injectable en inspectant le contenu des flacons, pour détecter l'éventuelle présence de particules. À noter que les comprimés ou les formes gel sont également mirées, mais les problématiques qui y sont attachées sont différentes de celles de l'injectable. Le mirage peut être réalisé par l'homme ou par une machine. Dans le premier cas, on parle de mirage manuel, dans le second, le mirage peut être qualifié de semi-automatique ou d'automatique. En mirage semi-automatique, « la mise en ligne est automatique, mais c'est l'oeil humain qui détecte le défaut », explique François de Tricaud. Dans tous les cas, l'oeil humain est la référence réglementaire. « L'orientation vers le manuel et le semi-automatique ou vers l'automatique est à mettre en regard avec le cycle de vie du produit car les technologies sont complémentaires, analyse Stéphanie Buton. Si pendant les premières années, il n'y a pas beaucoup de lots, que le produit et les défauts qu'il va produire ne sont pas encore bien connus, nous gardons de l'humain pour conserver de la souplesse. » Les premiers mois de production vont notamment permettre de constituer une défauthèque, néologisme qui définit une bibliothèque de défauts représentatifs de la fabrication du produit, et qui sera la base pour le réglage du mirage automatique.

L'INSPECTION VAUT AUSSI POUR LES CONTENANTS

Pour s'assurer de la qualité d'un contenu, encore faut-il que le contenant le permette. « Les défauts de verrerie peuvent être gênants, notamment la forme des épaulements ou la collerette des seringues, illustre Stéphanie Buton (Assystem). La matière peut également jouer : les contenants seringues en plastique présentant un point d'injection, sont plus résistants aux contraintes mécaniques mais plus sensibles aux rayures, tandis que le verre est plus résistant aux rayures mais plus fragiles aux contraintes mécaniques ». Les fioles et flacons subissent donc des contrôles d'aspect en amont du remplissage et de l'étape de mirage en elle-même, afin de limiter la présence de défauts. Ainsi le groupe verrier allemand Schott, qui possède une division dédiée à l'industrie de la pharmacie, connaît bien ces problématiques. Une fois produits, 100 % de ses flacons subissent une inspection automatique - la même que celle employée pour le mirage des flacons, une fois remplis. L'objectif est de détecter les éventuelles rayures, fissures et micro-fissures, déformations, particules ou autres, mais aussi pour s'assurer que les flacons possèdent la bonne taille.


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