La validation impose des arbitrages

Le 01 décembre 2010 par Sylvie Latieule
ALBHADES PROVENCE PARTICIPE À LA VALIDATION DU NETTOYAGE À TRAVERS UNE OFFRE ANALYTIQUE.
ALBHADES PROVENCE PARTICIPE À LA VALIDATION DU NETTOYAGE À TRAVERS UNE OFFRE ANALYTIQUE.
©© Albhades

La validation du nettoyage n'est pas une opération triviale et de nombreux industriels doivent s'aider de spécialistes. Une des difficultés reste l'arbitrage entre sécurité du procédé, coût du nettoyage et protection de l'environnement.

La validation du nettoyage est une étape incontournable de la production pharmaceutique. Elle consiste à démontrer l'efficacité et la reproductibilité des procédés mis en œuvre, garantissant la maîtrise des risques de cross contamination produit, mais également l'atteinte d'un niveau de propreté acceptable du point de vue physico-chimique et microbiologique. En effet, entre la production de deux lots de produits, toutes les surfaces des équipements qui ont été en contact direct (mélangeur, tuyauterie, pompe... ) ou indirect (lyophilisateur, isolateur... ) avec le produit doivent être nettoyées. On ne tolère qu'une contamination résiduelle inférieure à une limite préalablement définie. Parallèlement, les locaux qui accueillent ces lignes de production ainsi que les surfaces extérieures des équipements font aussi l'objet de validation, dite environnementale, même s'ils sont considérés comme moins critiques.

Au niveau des lignes de production, les contaminants que l'on cherche à éliminer sont principalement le médicament lui-même, des particules de toutes natures et, bien sûr, les produits de nettoyage utilisés. Au niveau de la salle, on sera surtout attentif à la contamination microbienne et l'efficacité des produits de désinfection.

La démarche de validation des procédés de nettoyage doit être considérée à différents stades de la vie du produit : démarrage de nouvelles installations, transfert de procédés de fabrication sur des unités existantes, modifications d'équipements ou de procédés de fabrication. « Chaque fois qu'un changement intervient dans l'environnement de fabrication, il faut s'interroger si cela peut avoir un impact sur le produit final » résume Frédéric Fernandez, responsable du laboratoire de microbiologie d'Albhades Provence. Outre les installations, les produits de nettoyage ou de désinfection sont également conduits à évoluer dans le temps. Déjà, le formol commence à être largement supplanté par le peroxyde d'hydrogène. Et puis, il y a toutes ces molécules biocides qui ne passeront pas le cap des règlements Biocide et Reach. Or si l'on change de détergents, cela nécessite de refaire une validation complète du nettoyage. C'est le prix à payer pour un laboratoire pharmaceutique qui souhaite verdir ses pratiques avec l'utilisation de détergents moins toxiques et plus respectueux de l'environnement.

La validation des procédés de nettoyage est encadrée par la réglementation concernant les BPF. Pour ce qui est du nettoyage des équipements de process, sa validation est en passe d'entrer dans une nouvelle ère avec l'avènement des nouveaux guides ICH, en particulier les ICH Q8, Q9 et Q10, explique Roland Ollivier, consultant chez Aktehom, une société de conseils dédiée aux activités industrielles dans le domaine des sciences de la vie. « L'approche ancienne consistait à exécuter une validation initiale, puis à mettre en place un suivi périodique de façon à garantir la maîtrise des dérives. Le procédé restait très figé ajoute Florent Maestracci, consultant senior chez Aktehom. La déclinaison des approches ICH sur la validation des procédés de nettoyage s'inscrit dans une démarche d'amélioration continue, avec la possibilité de faire évoluer le procédé de nettoyage au cours de la vie du produit de façon plus souple. Il s'agit de valoriser la connaissance scientifique des procédés/produits acquise lors des phases de développement de cycle et tout au long de la phase d'exploitation. On doit être en mesure de justifier les choix de produits de nettoyage et toutes les conditions opératoires selon l'impact sur la qualité du produit et la sécurité du patient ». Les recommandations ICH amènent une vraie révolution dans l'industrie pharmaceutique, dans la mesure où elles introduisent cette notion d'amélioration continue des procédés. Mais il faudra être patient. « Les ICH sont sortis, mais l'application est laissée au bon vouloir des laboratoires. La démarche va demander des années de travail pour se mettre en place et se généraliser dans tous les laboratoires » estime Florent Maestracci.

Si la validation des procédés est bien encadrée par la réglementation, dans la pratique, c'est loin d'être une science exacte : « Tout dépend du niveau de maturité réglementaire de chaque entreprise » souligne Florent Maestracci. Il est fondamental de construire une stratégie de validation de nettoyage, car elle conditionne la flexibilité et l'optimisation des taux d'exploitation d'une ligne de production tout entière. Cette stratégie doit définir les types de nettoyage : manuel, semi-automatique (par exemple en machine à laver) ou automatique (NEP). Elle doit intégrer toutes les étapes jusqu'à la validation, en passant par les stades de développement de cycle. Il convient donc au préalable d'établir un état des lieux exhaustif : analyser les produits, procédés de fabrication, équipements, fluides, moyens de prélèvement et méthodes analytiques disponibles. « Chez Aktehom, nous avons établi une check-list de 27 prérequis » illustre Roland Ollivier. « Sur des installations multiproduit, une stratégie de validation nettoyage basée sur une approche matricielle pertinente peut réduire les coûts et délais de mise en œuvre de façon spectaculaire » explique Florent Maestracci.

Des approches multiples

Du coup, on comprend qu'il peut y avoir de multiples possibilités d'approches tant dans les regroupements de produits que dans les définitions des cycles de nettoyage, le choix des fluides, des détergents, des points de prélèvement ou la façon dont on va réaliser ces opérations... « Trois sociétés extérieures peuvent valider une même fabrication de médicament, mais elles ne présenteront pas la même chose. Il y a beaucoup d'interprétations possibles en fonction des niveaux de compétences des équipes » estime Christian Poinsot, pdg d'Icare société spécialisée dans le contrôle microbiologique et la validation du nettoyage. Il explique que lorsque l'on prépare des procédures de nettoyage, les coûts analytiques associés peuvent très rapidement s'envoler. « Il y a quelques années, un industriel de la pharmacie nous avait imposé une série d'analyses pour la réalisation d'une validation. Le devis était de l'ordre de plusieurs millions d'euros illustre Christian Poinsot. On peut toujours multiplier les points de prélèvements, le nombre de souches microbiennes susceptibles d'apparaître, les essais de désinfectants... Mais pour arriver à des coûts raisonnables, il faut savoir situer correctement le curseur » ajoute-t-il. De bonnes procédures de nettoyage et de validation, ce sont également celles qui permettent de réaliser des économies opérationnelles comme la réduction des consommations d'eau ou de détergents. Deux mesures qui vont dans le sens du développement durable ! Mais il faut aussi prendre en compte la formation des opérateurs et les temps de nettoyage. « L'indisponibilité pour l'exploitation est probablement ce qui coûte le plus cher à un industriel » estime Roland Ollivier.

Aujourd'hui la pharmacie connaît d'importantes mutations. L'une des plus visibles est la montée en puissance des produits de biotechnologie. Selon Roland Ollivier, les validations de nettoyage sont de plus en plus délicates car il est encore difficile de détecter et quantifier correctement certains produits biologiques à l'état de trace. Cette difficulté est aujourd'hui contournée avec l'utilisation d'équipements à usage unique qui permettent de s'affranchir des étapes de nettoyage et de validation. Mais la technologie reste limitée en volume et elle a la réputation d'être coûteuse, ce qui laisse encore des perspectives à la validation des équipements plus traditionnels.

Du côté des salles de production en atmosphère contrôlée, Albhades Provence voit grandir les exigences. « Il est de plus en plus fréquent de réaliser des prélèvements au niveau des personnes, des gants, des manches de blouses... On gagne ainsi en efficacité dans la prévention du risque de contamination. Par ailleurs, en fonction des germes identifiés, des actions correctives sont définies. L'identification du contaminant permettant d'orienter l'enquête sur l'origine de la contamination » ajoute Frédéric Fernandez.

La validation des procédés de nettoyage et la validation environnementale évoluent donc dans le sens d'une plus grande qualité des produits finis. Baisse des coûts et développement durable n'arrivent derrière qu'en filigrane.


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