Inspection de routine : Une occasion de dialogue et d'échange

Le 01 septembre 2012 par Raphaëlle Maruchitch
* Mots clés : 
L'INSPECTION TOUCHE TOUTES LES OPÉRATIONS DE PRODUCTION.
L'INSPECTION TOUCHE TOUTES LES OPÉRATIONS DE PRODUCTION.
©© Sanofi

Les inspections de routine des sites de production pharmaceutique n'ont eu de cesse d'évoluer vers l'harmonisation entre les pays : d'abord au sein de l'Europe, puis dorénavant au niveau mondial. Tout en favorisant un échange entre inspecteurs et sites inspectés.

Dans le paysage de l'inspection pharmaceutique, qui existe depuis 60 ans, les inspections de routine ont pour vocation de veiller à ce que les BPF soient respectées au sein des sites de production pharmaceutique. Elles font partie intégrante de tout établissement répertorié.

Les dates d'inspection des établissements pharmaceutiques sont déterminées à l'ANSM (Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé,) notamment à partir de facteurs de gestion du risque. Ces facteurs influent sur la fréquence des inspections. D'une inspection à l'autre pour un même site, les inspecteurs changent. « Cela évite l'habitude et la création potentielle de conflits d'intérêts », note Jacques Morénas, adjoint au directeur de la direction de l'inspection et des établissements au sein de l'ANSM. Les rapports des inspections précédentes constituent, quant à eux, une des bases lors de la préparation de l'inspection.

Les industriels se préparent également de leur côté. Sur le site de Pfizer à Amboise (Indre-et-Loire) par exemple, la procédure de préparation est de 3 à 4 semaines, et est aussi bien logistique que préparatoire. Le site fabrique et conditionne des médicaments de formes sèches et injectables, pour la santé humaine et animale, dont 90 % sont exportés. Pour autant, l'objectif n'est pas de se "remettre à niveau" à ce moment-là. « Ce n'est pas en un mois que l'on se prépare à proprement parler », confirme Eric Mao, directeur qualité et pharmacien responsable du site d'Amboise. Et pendant l'inspection, l'activité continue. Des personnes sont certes mobilisées - « une petite dizaine », précise Eric Mao - mais sans modification particulière de planning de production.

« Nous devons être prêts en permanence », constate Patrick Turlier, pharmacien responsable sur le site d'Évreux de GSK. Sur les sites français de l'industriel britannique, il existe un comité de préparation d'inspection (IRC). « A Évreux par exemple, nous avons un comité de préparation d'inspection qui se réunit tous les 15 jours, pour être apte à présenter nos positions en inspection », explique Patrick Turlier.

Le site en passe d'être inspecté reçoit une lettre de mission deux semaines avant la date d'arrivée des inspecteurs. L'agence qui va réaliser l'inspection utilise l'état des lieux en vue de la préparation de l'inspection.

Puis vient le temps de l'inspection en elle-même. L'inspecteur a pour référence la première partie du guide européen des bonnes pratiques de fabrication. Sur le site inspecté, il y a une partie documentaire, ainsi qu'une partie au sein des ateliers, pour voir comment la fabrication se déroule. « Le site d'Évreux est un cas particulier car nous possédons de nombreux bâtiments, ce qui rend l'inspection particulièrement longue », note Patrick Turlier. Avec 100 m2 de bâtiments au sein de 18 hectares, l'inspection dure 5 jours environ. Sinon, il faut compter 3 jours et demi à 4 jours pour une inspection sur un site fabricant des produits stériles, 3 jours sur les autres sites, en moyenne. Le temps est réparti entre la salle et le terrain.

Les industriels peuvent également solliciter d'autres professionnels. C'est le cas d'AKTEHOM, société de conseil indépendante dédiée aux industriels du secteur des sciences de la vie. « Le cœur de notre métier est la mise en application opérationnelle des guides ICH et donc la maîtrise produit et process, explique Bernard Elissondo, co-fondateur et directeur scientifique d'AKTEHOM. Dans le cas particulier des inspections de routine, nous intervenons d'abord en amont, en préparant les équipes du site à démontrer la maîtrise de leurs dossiers et en étayant si nécessaire le contenu. » AKTEHOM intervient aussi pendant l'inspection, en back room, en renfort d'expertise si besoin. « Avec certains de nos clients, notre support est récurrent et s'inscrit dans une vraie approche partenaire », confie Bernard Elissondo.

Les sites de production pharmaceutique ne comptent pas uniquement des inspections de la part de l'ANSM à l'initiative de l'Europe. Ils bénéficient également, par exemple, des inspections de la part de la Food and drug administration (FDA, l'agence de sécurité sanitaire américaine), de l'ANVISA, l'agence brésilienne ou encore de la SFDA pour la Chine. C'est le cas pour le site d'Amboise de Pfizer, qui accueillera en octobre une première inspection de l'agence chinoise, suivie deux semaines plus tard d'une inspection de l'agence nigérienne. Globalement, « l'Europe influence tout de même beaucoup les inspections, donc l'approche est assez standardisée », constate Eric Mao (Pfizer). Quelques divergences s'observent, du fait « des agences très structurées et d'autres un peu plus atypiques, avec leurs spécificités.

Les difficultés éventuelles peuvent alors porter sur les référentiels sur lesquels nous pouvons nous opposer. Mais nous arrivons aussi à discuter », assure sereinement Eric Mao. L'inspection du site s'achève avec une réunion de clôture, pendant laquelle l'inspecteur présente les écarts relevés, classés par ordre de criticité. Ils peuvent être de trois types : critiques, majeurs et autres. Enfin, l'inspecteur rédige le rapport d'inspection, envoyé au site concerné. Lors de la phase finale, selon les réponses de l'industriel, l'écart sera levé ou maintenu. Si tout est en ordre, le certificat BPF est émis. Dans le cas inverse, l'intervention peut aller jusqu'à l'émission d'une lettre de mise en demeure qui peut déboucher sur un retrait partiel ou total de l'autorisation d'ouverture de l'établissement. Pour tous les rapports d'inspection, deux aspects sont à gérer : la remise aux normes en elle-même et son calendrier. L'objectif est naturellement d'obtenir un minimum d'écarts, en les regroupant par thématiques plutôt que d'en faire une longue liste. « Il y a forcément des remarques et des commentaires, des améliorations à apporter. Après, moins il y a d'écarts, et mieux c'est pour le site », reconnait Eric Mao (Pfizer). En outre, l'objectif d'une inspection n'est jamais de relever mécaniquement les écarts. « Il faut savoir décrire le problème et le faire comprendre », ajoute Jacques Morénas (ANSM). C'est pourquoi pendant toute la procédure, la communication est privilégiée.

La création de l'ANSM, ex-Afssaps, n'a pas entraîné de changements dans le déroulement des inspections. Les procédures d'inspection de routine européennes sont des mécaniques bien huilées. Ceci est confirmé par Daniel Brunner, secrétaire général du PIC/S. Cette organisation - Pharmaceutical Inspection Co-operation Scheme - est une structure basée à Genève qui a fêté ses 40 ans d'existence, l'an passé. Ses activités ? Notamment la formation des inspecteurs, l'évaluation des Agences compétentes, l'échange d'information et l'harmonisation des BPF. Le PIC/S propose également des séminaires de formation sur des thèmes bien précis. Le prochain, qui a lieu à Kiev, en Ukraine, du 3 au 5 octobre 2012, portera sur la qualification et la validation. Il existe également un programme de visites conjointes, composées de trois inspecteurs de trois pays différents. « Cela permet d'harmoniser la façon dont on inspecte dans les pays du PIC/S », explique Daniel Brunner.

Le PIC/S facilite les échanges d'informations entre pays

 

Le PIC/S est une organisation pionnière, l'une des premières qui se soient intéressées à la problématique de l'harmonisation du contrôle des médicaments. Depuis 20 ans, les travaux du PIC/S en matière de BPF s'effectuent en parallèle de ceux de la Commission Européenne. Mais l'intérêt de faire partie du PIC/S perdure. « Pour les agences membres européennes, c'est un peu un doublon, mais pour l'exportation de médicaments européens, c'est important », explique M. Brunner. En effet, dans la mesure où les systèmes d'inspection sont équivalents au sein du PIC/S, les médicaments européens exportés vers des pays non-européens du PIC/S pénètrent plus facilement sur ces marchés. L'Agence du pays importateur, membre du PIC/S, se tournera vers l'Agence du pays exportateur et lui demandera un échange d'informations, notamment les rapports d'inspection, ce qui évitera de refaire une inspection. Le PIC/S compte actuellement 41 agences. La candidature de 7 autres agences, dont le Japon, est en cours d'évaluation, et la liste n'est pas terminée. D'autres pays ont montré un intérêt, même si dans certains cas, cela risque de prendre encore du temps. « Avec la SFDA, en Chine, nous avons des contacts. La structure y est relativement compliquée, peu centralisée, ce qui rend la situation plus complexe», cite Daniel Brunner. Pour d'autres pays pourtant bien présents dans le paysage du médicament, la situation est moins avancée : « nous n'avons encore pratiquement aucun contact avec l'Inde », déplore le secrétaire général du PIC/S. Certaines nouvelles problématiques peuvent être liées à l'évolution de la production pharmaceutique. C'est le cas, par exemple, lorsque l'inspection se déroule au sein d'un site de production de médicaments essentiels et non substituables. Là, c'est la balance bénéfice-risque qu'il faut évaluer. Par exemple, il faut se poser la question du rappel d'un lot de médicaments potentiellement affectés par un défaut de qualité (écart critique BPF relevé mais pas de résultats hors normes en termes de contrôle de la qualité) et la rupture du stock disponible d'un médicament (lorsqu'il est essentiel et non substituable). « Pour des problématiques de rationalisation, les médicaments peuvent n'être plus fabriqués que sur un site. Il y a donc actuellement un certain nombre de travaux, notamment au niveau européen pour anticiper des solutions alternatives en cas de besoin », détaille Jacques Morénas (ANSM). Car, bien sûr, il arrive dans les faits que les écarts relevés lors de l'inspection aboutissent à des décisions de fermetures de site, si nécessaire. C'est ce qui est arrivé récemment pour deux établissements de la société Alkopharm, suspendus administrativement en avril dernier « jusqu'à remise en conformité de leurs activités ».

A l'avenir, les inspections inopinées pourraient voir leur fréquence augmenter. En outre, les inspections proprement dites « ne vont pas changer, mais nous nous attendons à un renforcement des d'interactions entre les directions de la nouvelle ANSM et nous le souhaitons, prédit Jacques Morénas. La finalité est d'avoir une meilleure organisation pour améliorer le résultat de nos inspections. » De son côté, Eric Mao (Pfizer) confirme cette volonté : « il y a une envie d'avoir plus d'échanges avec les industriels, une plus grande transparence au niveau des échanges. Un véritable dialogue est instauré ».

Avec la globalisation, l'augmentation du partage des informations et de la mutualisation des données, est-on en train de se diriger vers une diminution du nombre des inspections ? Ce n'est pas le sentiment de Patrick Turlier (GSK), qui ne voit pas « le système s'alléger de ce côté-là » à l'avenir. Aujourd'hui, la majorité des inspections « doublons » est due à des agences qui ne font pas partie du PIC/S, pour qui, du coup, la communication est moins aisée, ou vient du fait que les inspections ne sont pas du même type. « L'accès de la FDA est tout récent. On continue pour l'instant d'inspecter des deux côtés de l'Atlantique, notamment pour des exigences légales. Ces inspections vont laisser la place à un échange d'informations. Cela va prendre un peu de temps mais il se fera tôt ou tard », conclut Daniel Brunner (PIC/S).

 

Cap sur l'harmonisation et la mutualisation des données.

 

LES INSPECTIONS DE L'ANSM EN 2011

321 : nombre d'inspections sur site pour le médicament (294 en France, 27 à l'étranger). Ces inspections ont occasionné 18 mises en demeure et 4 dossiers transmis au tribunal de grande instance de justice.

438 : Nombre de certificats de conformité aux BPF médicaments délivrés suite à une inspection.

62 : nombre de décisions actant la fermeture d'établissements pharmaceutiques.

72 : nombre de missions réalisées dans le cadre des activités européennes et internationales, dont 46 pour l'OMS.


Réagir à cet article
imprimer Ajouter à vos favoris envoyer à un ami Ajouter à mes favoris Delicious Partager cet article avec mon réseau profesionnel sur Viadeo linkedin Partager cette page sous Twitter S'abonner au flux RSS de Pharma
A la une sur Pharma

Effectuer une recherche

Article extrait d'Industrie Pharma Magazine

Le 1er magazine de la chimie fine et du process pharmaceutique

 Contactez la rédaction
 Abonnez-vous


A suivre dans l'actualité

Vaccins
Traçabilité
Stratégie
Réglementaires

Sites du groupe

Usine Nouvelle Portail de l'industrie L'Echo Touristique Argus de l'Assurance

Les cookies assurent le bon fonctionnnement de nos sites et services. En utilisant ces derniers, vous acceptez l’utilisation des cookies.

OK

En savoir plus
 Publicité  Pour nous contacter  Mentions légales  RSS