Immunologie : Syndivia challenge la chimiothérapie avec les ADC

Le 05 février 2017 par Alexane Roupioz

Les anticorps monoclonaux conjugués ou ADC combinent la sélectivité des anticorps et la cytotoxicité des petites molécules. En jouant sur le linker, Syndivia propose d'améliorer encore l'efficacité de cette technologie.

Au début des années 1900, Paul Ehrlich, immunologiste allemand, propose d'utiliser les anticorps comme des « balles magiques » pour acheminer un médicament vers une cellule cible. En 1957, le premier anticorps conjugué avec un agent de chimiothérapie est fabriqué en laboratoire. Et, en 1975, la découverte des anticorps monoclonaux donne un nouvel élan à ce domaine de recherche. En 2000, la FDA autorise la commercialisation du premier anticorps monoclonal conjugué (ADC) dans le traitement d'une leucémie.

Aujourd'hui, cette technologie a un avenir prometteur pour lutter contre le cancer. Les ADC allient l'efficacité des petites molécules cytotoxiques à l'action ciblée des anticorps. L'extrémité variable des anticorps est capable de se fixer de façon sélective à des antigènes présents à la surface des cellules cancéreuses. Cela active des lymphocytes tueurs qui éliminent la tumeur. Si l'anticorps est internalisé par la cellule, il perd cette cytotoxicité innée. Mais, chargé avec un agent chimiothérapeutique, il peut détruire la tumeur de l'intérieur. « Les ADC permettent d'améliorer l'efficacité des anticorps en maintenant leur cytotoxicité même quand ils sont dans la cellule cancéreuse », explique Sasha Koniev, directeur général de Syndivia, start-up alsacienne de biotechnologies. Cette association permet également de limiter le pouvoir destructeur des petites molécules cytotoxiques. Car les produits chimiothérapeutiques sont très puissants et ne font pas la distinction entre cellules saines et cellules cancéreuses. En utilisant le ciblage par les anticorps, ils sont délivrés spécifiquement dans les tumeurs, limitant ainsi les effets délétères pour l'organisme. Les ADC sont fabriqués à partir des nombreux anticorps déjà connus pour cibler des antigènes présents à la surface des cellules cancéreuses. « Le domaine des anticorps est très mature, il existe beaucoup de belles cibles qu'il faut juste exploiter. Avec la technologie des ADC, on essaie de rendre ces anticorps plus efficaces », développe Sasha Koniev. Le choix du principe actif pour armer l'anticorps est moins sélectif. La plupart des agents chimiothérapeutiques sont efficaces pour différents cancers.

Stabilité en circulation sanguine

Mais là où les enjeux sont encore nombreux, c'est dans la chimie des linkers, les petites molécules qui permettent de lier l'anticorps et l'agent cytotoxique. Les anticorps sont naturellement solubles dans le sang. « Mais quand on accroche une molécule cytotoxique, l'ADC obtenu a souvent tendance à perdre cette solubilité et à s'agréger », remarque Sasha Koniev. Le défi ? Trouver des linkers qui permettent de jouer sur ces deux paramètres. Par ailleurs, le lien créé doit résister à l'action des protéines et des enzymes présentes dans le sang où l'ADC circule avant d'atteindre sa cible. Pour créer une liaison forte, les scientifiques exploitent la réactivité des acides aminés présents sur les anticorps. C'est la nature de la réaction chimique qui détermine la force de la liaison. En novembre dernier, Syndivia a signé une licence exclusive pour la technologie « APN Linker » développée par la SATT Conectus Alsace. « Avec les technologies classiques, au bout de cinq jours en circulation sanguine, l'ADC a perdu la moitié de l'agent thérapeutique. Avec un même anticorps, et une même molécule cytotoxique, la technologie APN crée un lien beaucoup plus stable. Au bout de cinq jours, l'ADC n'a pas perdu de principe actif », s'enthousiasme le directeur général. Au cours de cette réaction chimique d'accroche, les scientifiques ne parviennent pas encore à contrôler le nombre de molécules cytotoxiques qui se lient à l'anticorps. La solution obtenue contient des espèces avec différents ratios cytotoxiques/anticorps. « Pour répondre aux autorités réglementaires qui veulent notamment s'assurer que le médicament aura la même efficacité à chaque fois, nous devons parvenir à obtenir des espèces bien caractérisées », confie Sasha Koniev. Quand l'ADC atteint sa cible, dans la plupart des cas, le complexe est internalisé dans la cellule mais il arrive qu'il reste en surface. Dans tous les cas, il doit larguer la molécule cytotoxique. En étudiant les enzymes présentes dans ces différents environnements, il est possible de modifier la structure du linker pour contrôler le lieu de relargage. Un dernier défi attend les scientifiques. En effet, les cellules cancéreuses développent une résistance aux molécules cytotoxiques qui perdent en efficacité. Pour être sûrs de détruire la tumeur, les chercheurs essaient de lier deux molécules aux mécanismes d'action différents sur un même linker. « L'un des enjeux actuel est de trouver des cytotoxiques avec de nouveaux modes d'action », précise le dg de Syndivia. Plus d'un siècle après, l'idée de Paul Ehrlich est encore au coeur de la lutte contre le cancer.

Syndivia en bref

Syndivia a été créée en 2014 à Strasbourg par Sasha Koniev, un docteur en chimie tout juste diplômé de l'université de Strasbourg et titulaire d'une licence de chimie obtenue à Kiev. Finaliste en 2015 du programme d'accélération OneStart Europe, lauréate du concours national i-LAB, Syndivia a récemment signé un accord de licence exclusive avec la SATT Conectus Alsace pour enrichir sa technologie. La société n'a pas encore réalisé de levée de fonds.


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