Guides ICH : Une nouvelle approche de la qualité à assimiler

Le 01 mai 2014 par Sylvie Latieule
* Mots clés :  ,

Avec l'avènement des guides ICH Q7 à Q11, une nouvelle philosophie s'est installée dans l'univers de la production. Si leur mise en oeuvre est complexe, l'idée de départ reste simple, puisqu'il s'agit de réintroduire plus de connaissance au niveau du produit et du procédé au bénéfice du patient.

Harmoniser les pratiques pour faciliter l'enregistrement de produits pharmaceutiques entre l'Europe, les États-Unis et le Japon, c'est de cette grande idée qu'est née dans les années 90 l'ICH (International Conference of Harmonisation). Dans la pratique, l'organisation a mis en place une série de guides ou lignes directrices sur différents sujets (guidelines). Ceux consacrés à la qualité sont porteurs de la lettre Q. Ce sont les ICH Q7, Q8, Q9, Q10 et le Q11.

« Il y avait des différences significatives entre l'Europe et les États-Unis et lorsque l'on voulait faire des dépôts de dossiers, nous étions embêtés par les prérequis qui n'étaient pas les mêmes », se souvient Jean Saint-Germain, directeur qualité et documentation chez Sanofi.

Sorti dans l'ordre de leur numérotation, le premier apparu est donc le Q7. Ce guide correspond aux BPF (ou GMP) dans la production des principes actifs chimiques et est, de fait, opposable. Le Q8 et le Q11 encadrent respectivement les opérations de développement de la forme galénique et de développement du principe actif (chimique ou biologique) en intégrant les principes du Quality by Design (QbD), approche encouragée par la FDA dès 2002. Le Q9 pose les principes du management du risque et le Q10 accompagne la mise en oeuvre du QbD en définissant un nouveau système pour la qualité pharmaceutique (PQS). L'approche QbD consiste en une meilleure connaissance du produit et du procédé pour améliorer la sécurité du patient. « C'était une révolution pour l'industrie pharmaceutique. Cette nouvelle vision a mis fin à une période uniquement normative. Elle a permis de redonner de la liberté aux industriels de la pharmacie dans la mesure où le risque patient pouvait être garanti », résume Bernard Elissondo, directeur scientifique d'Aktehom. Car l'idée était bien de réintroduire de l'innovation et de la réflexion dans des processus beaucoup trop figés. « Avec le QbD, on a remis de la science au coeur de notre métier », ajoute Jean Saint-Germain (Sanofi) qui en a adopté les principes pour le compte de son groupe Sanofi. De la même façon, Jean-Noël Colin, directeur qualité et coordination pharmaceutique du groupe LFB, témoigne : « Le QbD et les ICH forment un tout. Au LFB, nous implémentons ces principes sur l'ensemble de nos activités ».

De toute façon, le format QbD est désormais obligatoire pour toute soumission de dossier auprès de la FDA, aussi bien pour les produits princeps que pour les génériques, souligne Bernard Elissondo (Aktehom). En principe, ce sont surtout les nouveaux médicaments qui sont concernés, qu'ils soient chimiques, biologiques ou biotechnologiques. Mais dans le cas du « life cycle management », des produits plus anciens qui font l'objet de changement de procédés peuvent se voir appliquer les principes du QbD.

 

Le rôle central des paramètres critiques de la qualité

 

La base de cette nouvelle méthode de raisonnement consiste à partir du patient et de l'objectif thérapeutique attendu à travers la délivrance d'un nouveau médicament que l'on nomme QTPP (Quality Target Product Profile). Pour cela, on est amené à définir les CQA (Critical Quality Attributes), caractéristiques assurant de l'efficacité et l'innocuité du produit. Cela peut être un besoin de stérilité, une haute pureté, une forme galénique spécifique, un profil de glycosylation, une forme polymorphique... Ensuite, le développement du produit est calé par rapport à ces objectifs. « Les moyens mis en oeuvre pour garantir la maîtrise de CQA portent sur l'outil industriel, le procédé, le contrôle de ses paramètres, le contrôle analytique... Tout cela doit être documenté et présenté aux autorités qui approuvent ou désapprouvent. C'est ce que l'on appelle la « control strategy » et c'est elle qui va faire office de référentiel pour la production industrielle », ajoute Bernard Elissondo (Aktehom), soulignant au passage que, dans ce schéma de pensée, les tests de libération des lots ne sont plus prépondérants.

À cette philosophie du QbD est souvent associée la notion de Design Space (DS) qui consiste à définir un espace dans lequel les paramètres opératoires pourraient se déplacer sans modifier la qualité du produit. Un rêve pour la production ! « Le premier document ICH sur le DS est apparu en 2005 dans la première version du Q8. C'était au départ un concept pour encourager les industriels », estime Bernard Elissondo (Aktehom). Travailler sous DS contribuerait à faciliter grandement la tâche de l'assurance qualité. « Dans une usine de production de principes actifs, le service assurance qualité peut être amené à gérer jusqu'à un millier de déviations par an qui peuvent être liées à des problèmes techniques ou des erreurs d'opérateurs. Avec le DS, 90 % de ces déviations pourraient être considérées comme conformes. Cela ferait gagner un temps considérable », selon Jean Saint-Germain (Sanofi). Et puis, on pourrait réduire le nombre de lots non conformes. Jean-Noël Colin (LFB) cite un exemple : « Mettre du QbD dans une étape de chromatographie, cela peut coûter entre 50 000 et 100 000 euros pour avoir une bonne connaissance de tous les paramètres de procédés. Mais si l'on sauve un seul lot, on est déjà gagnant financièrement et le patient est aussi gagnant car il n'aura pas de rupture d'approvisionnement, en particulier si le médicament vient d'un plasma très rare ».

Cependant, il est déjà très difficile pour les industriels de la pharmacie de déposer des dossiers sous QbD auprès des autorités sanitaires, et de les faire accepter. Le DS est une étape de plus qui n'est pas prête d'être franchie. Tous les industriels ont en tête le dossier déposé auprès de la FDA par une société de biotechnologie, sur un nouvel anticorps monoclonal. Alors que le produit a été entièrement développé sous QbD, le DS n'a pas été accepté par les autorités. Et cela n'a pas manqué de refroidir les ardeurs. « Le DS n'est pas mort. L'approche scientifique est intéressante, mais son officialisation administrative est encore à venir », souligne Jean-Noël Colin (LFB). « Pour les entités chimiques, c'est probablement plus facile. Pour les biologiques bien définis, ce n'est pas pour demain, mais cela va venir. Par contre, pour les molécules très complexes que nous développons au LFB, comme les thérapies cellulaires ou certains produits recombinants, je ne sais pas si le DS pourra s'imposer un jour ? Je ne disais pas cela, il y a 3 ou 4 ans ».

Malgré cela, les équipes du LFB travaillent tout de même à la construction de DS. « Nous avons une stratégie mixte, explique Monique Ollivier, responsable développement au LFB. Nous définissons des DS pour nos opérations unitaires et nous en intégrons des éléments dans nos dossiers. Le QbD et le DS nous permettent d'enrichir notre connaissance. Par contre, nous restons prudents au niveau de nos demandes d'enregistrements ». Le DS permet notamment de déterminer des valeurs limites de paramètres opératoires qui sont utilisées aux bornes lors de la validation, plutôt que d'appliquer des coefficients de sécurité arbitraires.

 

Un ensemble cohérent

 

Aujourd'hui, les ICH Q7 à Q11 forment un ensemble cohérent. « Le puzzle se met progressivement en place et force les industriels à mieux connaître leurs produits et comprendre leurs procédés », ajoute Bernard Elissondo (Aktehom). En l'absence de nouveau guide ICH qualité en préparation, ce début d'année 2014 reste marqué par la parution, le 6 février, d'un projet de révision de l'annexe 15 des GMP européennes. Ce texte qui porte sur la qualification et la validation prévoit une introduction des principes des ICH dans les GMP. On ne pourra plus se limiter à la règle des 3 lots conformes aux spécifications et à la revue annuelle des opérations. Même au niveau de la qualification et de la validation, les industriels devront mettre en place une « control strategy ». « Une autre révolution » pour Bernard Elissondo.

Jean Saint-Germain (Sanofi) souligne que déjà en janvier 2011, la FDA avait publié un premier guide sur la validation des procédés. « Nous n'étions pas obligés de suivre les recommandations de ce guide, mais nous avons constaté que les inspecteurs de la FDA s'y référaient », explique-t-il, estimant que la révision de l'annexe 15 s'inscrit dans la continuité.

L'échéance suivante est fixée en 2015 avec la révision du Q7. Centré au départ sur les principes actifs chimiques, il va désormais être étendu aux principes actifs biologiques et biotechnologiques. « Cette nouvelle version devrait contenir des paragraphes spécifiques aux produits biologiques. Mais de toute façon, le Q7 était déjà intégré dans les BPF et on en appliquait les principes », souligne Monique Ollivier (LFB). « Au niveau du LFB, nous avons tout le temps fait de la veille sur ces textes. C'est parfois lourd, long et ingrat, mais cela nous a toujours permis d'être prêts, le moment voulu ».

 

Une révision de l'ICH Q7 est en préparation pour 2015.

 

3 questions à Catherine Mercier, directeur Qualité d'Isochem

En tant que producteur de matière active pour le compte d'industriels de la pharmacie, est-ce qu'Isochem est concerné par les ICH ? Nous sommes en effet concernés par plusieurs de ces guidelines. Le Q7 correspond aux GMP pour les principes actifs. On utilise le Q9 pour faire des analyses de risque et déterminer des paramètres critiques. Le Q10 correspond à une traduction pharmaceutique de la norme ISO 9001 pour laquelle nous avons une certification. Et cela fait deux ans que nous nous intéressons au Q11. Ce dernier guideline porte sur le développement de nouvelles molécules qui est une des facettes de notre métier. Il n'y a que le Q8 que nous n'utilisons pas car il porte sur le développement galénique du médicament. Que faut-il retenir de cet ICH Q11 ? La démarche consiste à déterminer des Chemical Quality Attributes (CQA) qui sont caractéristiques du produit. À partir de là, on va définir des points de contrôle et de vigilance sur le procédé pour être certains d'atteindre ces objectifs. Cette démarche nous apporte de la méthode. Au lieu de se poser tardivement des questions qui vont avoir un impact sur la qualité, on anticipe. Pour démarrer sur ce sujet, nous avons participé à une commission de la SFSTP, puis nous nous sommes structurés. Nous ne considérons pas la mise en oeuvre du Q11 comme une complexité supplémentaire. Au contraire, il éclaire et aide à rationaliser nos processus. En revanche, nous n'avons pas été jusqu'au niveau du Design Space. L'investissement en temps est trop élevé. Mais nous aurons le temps de nous reposer la question plus tard. Est-ce que la révision de l'annexe 15 des GMP va entraîner des modifications dans vos process de qualification et validation ? Nous avons retenu que « 3 » ne sera plus le chiffre magique, mais qu'il faudra faire de l'amélioration continue en tenant compte des expériences réussies et non réussies. C'est un progrès pour la pharmacie qui était trop figée dans ses process. Mais dans tous les cas, nous restons des sous-traitants et nous nous adaptons à la méthode recommandée par nos clients.

Propos recueillis par Sylvie Latieule


Réagir à cet article
imprimer Ajouter à vos favoris envoyer à un ami Ajouter à mes favoris Delicious Partager cet article avec mon réseau profesionnel sur Viadeo linkedin Partager cette page sous Twitter S'abonner au flux RSS de Pharma
A la une sur Pharma

Effectuer une recherche

Article extrait d'Industrie Pharma Magazine

Le 1er magazine de la chimie fine et du process pharmaceutique

 Contactez la rédaction
 Abonnez-vous


A suivre dans l'actualité

Vaccins
Traçabilité
Stratégie
Réglementaires

Sites du groupe

Usine Nouvelle Portail de l'industrie L'Echo Touristique Argus de l'Assurance

Les cookies assurent le bon fonctionnnement de nos sites et services. En utilisant ces derniers, vous acceptez l’utilisation des cookies.

OK

En savoir plus
 Publicité  Pour nous contacter  Mentions légales  RSS