Essais cliniques : Maintenir sa position mondiale

Le 01 décembre 2012 par Aurélie Dureuil
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Dans le domaine de la réalisation des essais cliniques, la France possède des forces mais aussi des faiblesses. Industriels, institutionnels, CRO... tous les acteurs se mobilisent pour réussir à capter des études sur le territoire.

« La recherche clinique industrielle contribue à l'accès précoce aux nouveaux médicaments, l'amélioration de la qualité des soins, la reconnaissance internationale des équipes françaises de recherche et un apport économique direct important », martèle les Entreprises du médicament (Leem) dans leur dernière étude sur l'Attractivité de la France pour la recherche clinique internationale publiée en décembre 2012. L'organisation estime ainsi à près de 500 millions d'euros par an les investissements industriels pour les études cliniques industrielles à l'hôpital. Car les essais cliniques impliquent des industriels de la pharmacie mais aussi des établissements publics et des sociétés prestataires de services en recherches clinique et épidémiologique (CRO). Les chiffres 2011 de l'Agence nationale de sécurité du médicament font état de 871 essais cliniques autorisés dont 69 % avec un promoteur industriel et 31 % avec un promoteur institutionnel. Un chiffre en diminution. D'après l'ANSM, en 2008, 1 000 essais cliniques avaient été autorisés dont 74 % avec un promoteur industriel. Le chiffre était passé à 920 en 2009 et 903 en 2010. Ces chiffres ne manquent pas d'inquiéter les différents acteurs des essais cliniques en France.

De son côté, le Leem propose une analyse de la situation au travers de son étude 2012 sur l'attractivité de la France. Elle n'a pu se concentrer que sur un peu plus de 520 études initiées en 2010 et en 2011 à partir des informations fournies par 29 entreprises pharmaceutiques. Sur ce nombre d'études cliniques, 386 sont des études internationales auquelles la France participe. « Globalement, l'Europe enregistre une baisse des essais cliniques tandis que l'Asie et l'Amérique du Nord sont en progression et que l'Amérique latine est stable. En Europe, la France reste dans la moyenne », tempère Claire Sibenaler, directrice des études cliniques au Leem. En effet, l'enquête 2012 du Leem montre que les États-Unis participent à 81 % de ces études internationales contre 66 % dans celle de 2010. En Asie, le chiffre a gagné 4 % en deux ans pour atteindre 44 %, tandis que l'Amérique latine a vu son taux de participation augmenter de 37 à 39 % sur la même période. Cette tendance est confirmée par le nombre de patients recrutés. Les 386 études cliniques internationales ont fait appel à 228 746 patients au niveau mondial. Pour mener ces essais cliniques, la France a recruté 14 234 patients soit 6,2 % des participants à ces études. En 2010, ce taux était de 7,6 %. Au niveau européen, le taux est passé de 60,8 % en 2010 à 51,8 % cette année. Les États-Unis et l'Asie enregistrent une augmentation, passant respectivement de 15,4 % à 20,3 % et de 7,8 % à 10,4 %. Face à cette régression, les acteurs français impliqués dans l'organisation des essais cliniques affichent leur objectif commun de renforcer l'attractivité de la France et ainsi garder la réalisation d'essais cliniques dans l'Hexagone.

Tous les signaux ne sont pas négatifs dans l'étude du Leem. Ainsi, le pourcentage d'études internationales proposées par les maisons-mères à leurs filiales s'est stabilisé. Après avoir chuté de 44 % en 2008 à 40 % en 2010, le chiffre s'établit en 2012 à 43 %. « La France reste un pays auquel on propose des études cliniques », se félicite Claire Sibenaler. Une tendance que confirme Soizic Courcier, directrice médical de GSK en France. « Nous faisons partie des 40 pays au monde dans lesquels GSK implémente ses essais cliniques. La France est reconnue pour son expertise dans certains domaines tels que l'oncologie, les neurosciences, l'infectiologie, les maladies rares et la vaccinologie. Dans ces domaines, notre maison-mère nous propose systématiquement tous les essais. Dans les autres domaines, nous venons en complément des pays spécialisés », détaille-t-elle. Des domaines d'expertise pour la France que confirme l'étude du Leem. « Les performances de recrutement des patients sont différentes en fonction des aires thérapeutiques. Nous sommes très bien placés en cancérologie et dans les maladies rares, pour lesquelles le nombre moyen de patients recrutés par centre actif se situe dans la moyenne monde voire au-dessus. Dans l'aire thérapeutique virologie / vaccins / anti-infectieux, nous dépassons la moyenne européenne, mais restons sous la moyenne mondiale. Par contre, dans les domaines cardiovasculaires et le diabète, la France est au dernier rang », indique Claire Sibenaler qui se félicite par ailleurs de l'augmentation des études en pédiatrie (6,1 % des études recensées par l'enquête du Leem). Une difficulté de recrutement que tente de pallier le Centre national de gestion des essais des produits de santé (Cengeps), qui a pour objectif de « recruter plus, plus vite et mieux ». « Nous intervenons pour faciliter tout ce qui pourrait accélérer la mise en place des essais cliniques. Notamment les parties logistique et administrative », souligne Marie Lang, directrice du Cengeps. L'organisme, qui dispose d'un budget de 10 millions d'euros par an, finance l'activité de 300 postes équivalents temps plein dans les sept grandes inter-régions de recherche clinique. « Il s'agit entre autres de techniciens d'étude clinique qui vont aider l'investigateur au recrutement des patients. Ils interviennent, par exemple, pour regarder les dossiers médicaux afin de déterminer l'éligibilité des patients à l'essai clinique concerné, pour prendre les rendez-vous avec les patients sélectionnés... », souligne Marie Lang. Une aide qui permet notamment d'estimer le nombre précis de patients potentiels pour une étude. « Les industriels ont besoin de fiabilité dans l'engagement du recrutement dans les centres. Or il arrive que les investigateurs surestiment le potentiel d'inclusion », note la directrice du Cengeps. Ce chiffre permet aux industriels de se positionner sur un essai clinique. « Lorsque le groupe nous demande un plan de faisabilité pour un essai clinique, nous avons trois à quatre semaines pour proposer le nombre de centres, le nombre de patients, etc. que nous pourrions mobiliser », indique Soizic Courcier (GSK). Un dossier qui permet ensuite d'obtenir la décision finale de la maison-mère pour la réalisation de l'essai et donc le début du recrutement de patients. En France, le nombre moyen de patients recrutés par centre actif dans les études internationales de phase II et III est passé de 6,9 en 2010 à 4,7 en 2012. Une chute qui s'explique peut-être par l'augmentation du nombre de centres impliqués (2 498 en 2012 contre 2 433 en 2010), combinée à une diminution du nombre de patients (20 199 en 2012 contre 22 095 en 2010). Cette difficulté de recrutement fait partie des points identifiés par le Leem. « Nous devons soutenir les actions du Cengeps afin d'améliorer le recrutement dans les centres », souligne Claire Sibenaler.

Accélérer la contractualisation

 

Pour démarrer un essai, les industriels déposent une demande d'autorisation de l'essai auprès de l'ANSM, une demande d'avis d'un comité de protection des personnes. Et, une fois les centres identifiés, ils entament les discussions avec l'administration des hôpitaux concernés afin de contractualiser leur participation à l'étude. Concernant la demande auprès des autorités réglementaires, la France affiche un délai médian d'autorisation de l'étude par l'ANSM de 49 jours en 2012, pour les études de l'échantillon de l'enquête du Leem. Ils étaient de 56 jours en 2010. « Nous devons être vigilants pour que ces délais restent compétitifs par rapport aux autres pays européens », note Claire Sibenaler. Si la France reste bien placée en termes de délais d'autorisation, elle pèche sur les délais de contractualisation. Cette étape repose sur les discussions entre les industriels de la pharmacie et les centres hospitaliers dans lesquels les patients vont être suivis au cours de l'essai clinique. « Les temps supplémentaires d'hospitalisation liée à l'essai clinique, les actes médicaux, etc. doivent être pris en compte afin de définir le surcoût que va impliquer l'inclusion de chaque patient dans l'essai clinique », détaille Jean-Pierre Duffet, adjoint à la directrice du Cengeps. Afin de faciliter ces discussions entre les laboratoires pharmaceutiques et les directions d'hôpitaux, le Cengeps a établi une grille de surcoûts avec une définition des différents éléments à prendre en compte. L'organisme propose également des contrats types. En effet, la réduction du temps de contractualisation est un facteur important d'amélioration. « Le délai entre le début des discussions et la contractualisation est parfois tellement long que des centres internationaux terminent les inclusions avant même qu'elles ne débutent en France », déplore Jean-Pierre Duffet. Depuis 2006, le délai médian entre la soumission et la signature du 1er contrat hospitalier a diminué, passant de 140 à 111 jours en 2012. Cependant, sur les deux dernières années, une stagnation est enregistrée. Afin de réduire ce délai, le Leem entend « se mobiliser auprès des hôpitaux sur les aspects contractuels », selon Claire Sibenaler. Soizic Courcier de GSK annonce l'objectif d'un délai de 60 jours. « Sur certains essais, nous sommes capables de contractualiser en 30 jours », indique la directrice médicale du laboratoire britannique qui voit néanmoins dans ces délais de contractualisation « un frein à la rapidité du démarrage des essais et donc de la compétitivité de notre pays dans ce domaine ». Elle avance des solutions. « Nous, industriels, avons sûrement des efforts à faire afin de clarifier nos contrats et mieux utiliser les contrats types proposés par le Cengeps. Nous pourrions peut-être développer également des contrats cadres avec les hôpitaux avec lesquels nous travaillons régulièrement ». La réduction de ce délai de contractualisation est ainsi au cœur des préoccupations des acteurs des essais cliniques. Il ne suffit pas pour un laboratoire d'obtenir l'accord de sa maison-mère pour faire partie d'un essai clinique. La phase de recrutement fait l'objet d'une compétition internationale entre pays. Soizic Courcier chez GSK le confirme : « Le recrutement est compétitif. Si un pays recrute la majorité des patients, les autres pays se retrouvent exclus de l'essai. Le nombre de pays impliqués dépend du type d'essai. Pour les phases précoces, les essais sont parfois mono-pays. Dans les vaccins, il y a régulièrement un à trois pays. Cela dépend du protocole, du volume de patients à inclure. Dans les maladies rares, beaucoup de pays sont impliqués ». Un autre facteur d'amélioration avancé par le Leem concerne la formation des médecins investigateurs. « Nous devons avoir des investigateurs qui se forment correctement », souligne Claire Sibenaler. Les enquêtes menées par le Leem depuis 2004 sur la perception des maisons-mères de la qualité des investigateurs révèlent que la France a perdu une place en Europe arrivant derrière la Scandinavie, l'Allemagne, le Royaume-Uni, l'Espagne et l'Italie. « Dans l'attractivité de la France, la formation des investigateurs est un point essentiel de la qualité de nos essais », indique Marie Lang (Cengeps). Jean-Pierre Duffet ajoute : « La formation fait partie des actions évaluées par les Dirc. Nous réfléchissons notamment à des e-formations ». La difficulté pour les investigateurs réside également dans la variété des formations. « Chaque industriel a sa propre formation », constate Marie Lang. Soizic Courcier de GSK le confirme : « La formation dans le domaine de la recherche clinique est capitale. Chez GSK, nous proposons aux cliniciens, sur la base du volontariat, une formation plus poussée de 16 heures, conforme au référentiel validé ». Devant la multiplication des formations, le Cengeps préconise d'unifier l'offre afin d'avoir la même base de référence pour les investigateurs et « que ce soit validant entre les industriels », indique Marie Lang. La directrice du Cengeps confie, par ailleurs, qu'une action commune en ce sens se met en place avec l'ANSM, le Leem et l'Afcros (Association française des CRO). Les trois organismes ont publié en 2009 un référentiel pour la formation des médecins en recherche clinique. Tous les acteurs se mobilisent pour permettre à la France de garder une place dans la compétition mondiale des essais cliniques.

CENGEPS, QUEL AVENIR APRÈS 2015 ?

Quatre ans, c'est la durée de financement alloué au Cengeps (Centre national de gestion des essais des produits de santé) à sa création en 2007. Défini par le Conseil stratégique des industries de santé (CSIS) de 2005, ce groupement d'intérêt public a pour objectif de « redonner sa place à la France dans les essais cliniques », selon sa directrice Marie Lang. Le Cengeps a vu son financement renouvelé en avril 2011 pour la période 2011-2014. L'organisme dispose d'un budget de 10 millions d'euros annuels et ses membres proviennent à 51 % du public et à 49 % des industriels de la pharmacie. « La question se pose aujourd'hui du financement au delà de mars 2015, indique Marie Lang. Les industriels se sont engagés à nous financer jusqu'à cette date ». Le Cengeps a entamé un bilan d'évaluation afin de « montrer l'impact de nos actions », souligne la directrice qui rappelle que le Cengeps intervient dans 20 % des essais cliniques initiés par des industriels. Le résultat le plus marquant étant la baisse des délais de contractualisation entre les industriels et les hôpitaux. « Quand nous intervenons, nous constatons une augmentation de 68 % en taux de recrutement et une diminution de 51% de fermeture de centres sans inclusion », se félicite la directrice du Cengeps.


LES CRO DE PLUS EN PLUS SOLLICITÉES

Outre les laboratoires pharmaceutiques et les institutions publiques, les essais cliniques impliquent également des CRO ou sociétés prestataires de services en recherches clinique et épidémiologique. « Les CRO interviennent de la phase I à la phase IV. Nous avons la capacité de participer sur la totalité des essais : de la conception du protocole à sa mise en œuvre et au suivi clinique, et jusqu'aux analyses de données », indique Gérard Sorba, président de l'Afcros (association française des CRO). L'organisation regroupe 65 entreprises et recense 5 000 collaborateurs spécialisés dans la recherche clinique et épidémiologique en France. Ces entreprises aident les industriels de la pharmacie dans la mise en œuvre de leurs essais et peuvent parfois diriger une étude. L'étude du Leem 2012 révèle une augmentation de la sous-traitance partielle des études à des CRO. Ces sociétés sont impliquées dans 23,3 % des études en 2012 au lieu de 13,5 % en 2010. « Ils ne sont pas sollicités sur la globalité d'un essai mais plutôt sur certaines parties », observe Claire Sibenaler, directrice des études cliniques au Leem. Une tendance que confirme Soizic Courcier, directrice médicale de GSK France. « Nous utilisons en priorité nos ressources internes, mais bien souvent nous avons besoin de compléter en utilisant de la sous-traitance. Elle concerne principalement l'activité de suivi des essais et parfois celle de chef de projet. Sur les essais cliniques, nous n'avons pas de visibilité au-delà de 6 mois à un an. Gérer nos ressources internes et externes nous anime au quotidien. Nous devons être très souples et flexibles ». Afin de « montrer et démontrer l'attractivité de la recherche clinique française », selon Gérard Sorba, les CRO se mobilisent, avec notamment la création de l'Afcros en 2001. « Au début, nous étions sollicités par les industriels pour les pics d'activité. Aujourd'hui, la profession s'est développée. Les CRO sont désormais totalement intégrées dans la stratégie de développement d'une étude clinique par les promoteurs, et ce, pour tous les produits de santé. Elles conduisent 50 % des études qui sont réalisées sur le territoire », note Gérard Sorba. Certaines CRO sont aujourd'hui agréées Crédit impôt recherche (CIR). Cet agrément permet aux laboratoires qui font appel à ces entreprises de l'imputer dans leur CIR. Le dirigeant de l'Afcros cite également une piste de travail des CRO : le développement de sites d'investigation de référence. « Nous intervenons en amont pour former et valider les centres investigateurs », indique Gérard Sorba. Les sociétés sous-traitantes d'études cliniques se positionnent par ailleurs sur les études de suivi de santé publique. « Le patient doit bénéficier de molécules innovantes et de suivi en conditions réelles d'utilisation. Pour les études post-AMM, le donneur d'ordre est généralement la Haute autorité de santé (HAS) ou l'ANSM. En 2011, ces études ont été au nombre de 300. Un chiffre que l'on peut comparer aux 1 000 études cliniques qui ont été réalisées en France », souligne le président de l'Afcros.


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